内源性逆转录病毒在神经发育、精神及认知障碍中的作用机制与临床意义

为解决内源性逆转录病毒(HERV)在神经精神疾病中的作用机制问题，研究人员系统综述了HERV在自闭症(ASD)、精神分裂症、阿尔茨海默病(AD)等疾病中的异常表达模式，发现HERV-W/env蛋白通过激活TLR4通路诱发神经炎症，HERV-K与TDP-43共定位促进神经退行病变。该研究为开发HERV靶向疗法提供了理论依据，对神经发育障碍与退行性疾病的精准医疗具有重要意义。

　　

在人类基因组中，约有8%的序列由内源性逆转录病毒(HERV)组成，这些古老的病毒遗迹通过生殖细胞感染整合到哺乳动物基因组中，经历了数百万年的进化过程。尽管大多数HERV因突变失活，但部分仍保留编码能力，如源自HERV-W的Syncytin蛋白在胎盘发育中起关键作用。近年来研究发现，HERV的异常激活与多种神经系统疾病密切相关，但其在神经发育障碍、精神疾病和认知障碍中的具体作用机制尚不明确。

为系统阐明HERV在神经系统疾病中的作用，苏黎世大学兽医药理与毒理研究所的Urs Meyer团队在《Microbes and Infection》发表了综述文章，整合了来自尸检脑组织研究、血清学调查、基因表达分析和临床试验的多维度证据，并结合动物模型实验数据，揭示了HERV异常表达与疾病发生的因果关系。研究人员采用转录组分析(RNA-seq)、表观遗传学分析(DNA甲基化测序)、免疫组化(检测HERV/env蛋白)、转基因动物模型(过表达HERV-W/env)和病毒载体转染(海马区定向表达)等技术方法，利用包括神经精神疾病患者队列、阿尔茨海默病脑库样本以及母婴纵向队列等资源开展研究。

1. HERV在神经发育障碍中的参与

研究发现自闭症(ASD)患者外周血单核细胞中HERV-H env转录本显著升高，且与沟通和运动功能损伤严重程度正相关。在BTBR T+tf/J自闭症模型鼠和丙戊酸(VPA)暴露模型中，多种鼠特异性ERV表达上调，且这种异常表达可跨三代遗传。注意缺陷多动障碍(ADHD)患者同样显示HERV-H env表达升高，且与注意力不集中/多动冲动评分呈正相关。值得注意的是，哌甲酯治疗不仅能改善ADHD症状，还可使HERV-H表达正常化。

2. HERV在精神疾病中的参与

精神分裂症和双相情感障碍患者血液、脑脊液和脑组织中HERV-W转录本及env蛋白显著升高。研究发现HERV-W env抗原血症可作为患者分层的生物标志物：HERV-W阳性患者表现为炎症细胞因子水平升高、童年虐待评分更高，且精神分裂症患者需要更高剂量的氯丙嗪当量药物治疗。母体免疫激活(MIA)动物模型证实，易感子代不仅出现行为异常，还伴有ERV表达持续上调，而 resilient子代则无此现象。

3. HERV在晚发性认知障碍中的参与

阿尔茨海默病(AD)脑组织中HERV-Fc1转录本与神经原纤维缠结负荷正相关，且HERV表达水平与临终前认知表现负相关。转录组分析发现AD脑中HERV-H/K/L家族多个成员表达失调，其中698个HERV位点呈现差异表达。HERV-W表达仅在高TNF-α水平的AD脑组织中升高，再证实HERV与炎症的双向关系。在表达tau^P301L突变体的转基因小鼠中，脑内IAP逆转录病毒gag编码的衣壳蛋白随年龄增长而增加。体外实验证明HERV-W/K/R/H的env糖蛋白可促进tau蛋白在细胞间传播。

研究结论与意义

该综述系统论证了HERV异常表达在神经精神疾病中的核心作用：①HERV激活具有疾病特异性，HERV-W主要关联精神分裂症/MS，HERV-H/K更多参与ASD/ADHD；②HERV表达稳定性受表观遗传调控，在持续炎症刺激下可形成稳定异常表达；③通过转基因动物模型证实HERV-W/env表达可直接导致神经炎症、髓鞘损伤和突触功能异常。

研究的重要意义在于：首次提出HERV表达谱可作为神经精神疾病的分子分型依据，为开发HERV靶向治疗（如Temelimab中和抗体）提供理论支撑；揭示逆转录病毒元件与宿主神经系统的深层互作机制，为理解基因-环境互作提供新视角；建立的动物模型为深入研究HERV致病机制提供了不可替代的平台。未来研究需着重解决HERV激活的特异性、稳定性和因果关系三大科学问题，推动HERV靶向治疗从概念走向临床。