综述：帕金森病中的共价抑制剂：神经保护干预的分子靶向策略

本综述系统探讨了共价抑制剂在帕金森病（PD）治疗中的前沿进展，重点分析了其通过不可逆结合靶蛋白（如α-synuclein、LRRK2、MAO-B等）实现持续神经保护的分子机制，并展望了共价PROTACs、双功能降解剂等下一代策略的应用潜力与挑战。

　　

引言

共价抑制剂是一类通过形成不可逆化学键与靶蛋白结合的药理学药物，可导致蛋白质功能的持久失活。其作用机制依赖于亲电性“弹头”（warhead）与靶蛋白亲核位点（如半胱氨酸、丝氨酸或赖氨酸）的高特异性反应。此类抑制剂通过两步动力学机制发挥作用：先可逆结合形成蛋白-抑制剂复合物（以平衡解离常数k_i表征），随后弹头与亲核残基反应形成共价复合物（以速率常数k_inact控制）。共价抑制剂具有效力强、作用持续时间长、给药频率低等优势，但亦存在潜在脱靶毒性风险。近年来，活性基团蛋白谱分析（ABPP）技术和共价蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）的发展显著提升了其选择性与应用前景。

帕金森病的病理机制

帕金森病是一种慢性进展性神经退行性疾病，以黑质致密部（SNpc）多巴胺能神经元选择性丢失、纹状体多巴胺耗竭为特征，导致运动症状如运动迟缓、僵硬、震颤和姿势不稳。其病理机制涉及遗传易感性、环境因素、α-突触核蛋白聚集、氧化应激及神经炎症等多重因素交互作用。

共价抑制剂在帕金森病中的关键分子靶点

共价抑制剂通过靶向PD相关关键分子通路展现治疗潜力，主要包括：

1. 1.

   α-突触核蛋白聚集：异常聚集形成路易体，驱动神经元毒性；

2. 2.

   LRRK2激酶过度活化：遗传性PD常见突变靶点，调控自噬与炎症；

3. 3.

   单胺氧化酶B（MAO-B）功能障碍：加剧氧化应激与多巴胺代谢紊乱；

4. 4.

   谷胱甘肽S-转移酶Pi 1（GSTP1）介导的氧化应激：参与神经元抗氧化防御失调；

5. 5.

   Nrf2信号通路调控：核心抗氧化反应转录因子，可被共价激活剂靶向。

代表性共价抑制剂案例：MLi-2

MLi-2属于吲唑类LRRK2抑制剂，通过共价修饰靶点半胱氨酸残基实现高效抑制。其体外抑制LRRK2 S935位点磷酸化的IC₅₀约1.4 nM，且对LRRK2的选择性优于其他308种激酶（选择性倍数达295倍）。该化合物展现出优异的细胞活性、脑渗透性及体内药效，标志着共价抑制剂在PD治疗中的转化潜力。

当前挑战与未来展望

共价抑制剂的发展仍面临选择性优化、血脑屏障穿透及脱靶毒性控制等挑战。新兴策略如共价PROTACs和双功能降解剂通过融合共价结合与蛋白降解能力，扩展了靶标范围与治疗维度。此外，ABPP技术的高通量筛选能力为评估抑制剂选择性提供了关键工具。未来研究需聚焦于弹头化学优化、动力学参数调控及临床转化路径设计，以推动共价抑制剂成为PD神经保护干预的核心手段。

结论

共价抑制剂通过不可逆修饰靶蛋白，为帕金森病治疗提供了突破传统可逆抑制局限的创新策略。结合结构导向药物设计、弹头化学与降解技术，此类抑制剂有望实现精准、持久的疾病修饰效果，成为神经保护治疗的新一代候选方案。