基于二元醇质体水凝胶的乌帕替尼经皮递送系统：增强角质层渗透性并改善银屑病抗炎治疗的新策略

本研究针对乌帕替尼(UPA)口服系统性副作用问题，开发了负载UPA的二元醇质体卡波姆水凝胶经皮给药系统。通过乙醇注入-超声法制备的醇质体具有高包封率(73.75±2.24%)和纳米级粒径(114.42±2.88 nm)，体外渗透率(7.04 μg/cm2·h)较乳膏剂提高2.3倍，皮内滞留量(52.19±13.38 μg/cm2)提升2.9倍。体内实验证实该制剂能显著改善银屑病表型和组织病理特征，并降低TNF-α、IL-17、IL-23等炎性因子水平，且无显著皮肤刺激性，为银屑病局部治疗提供新方案。

　　

银屑病作为一种常见的慢性炎症性皮肤疾病，其病理特征包括角质形成细胞过度增殖和免疫细胞异常浸润，目前临床治疗仍面临巨大挑战。虽然生物制剂和小分子靶向药物为患者带来希望，但系统性给药引发的副作用限制了其长期应用。乌帕替尼(Upadacitinib, UPA)作为一种高效JAK抑制剂，通过阻断JAK-STAT信号通路调控多种炎性因子的表达，然而口服给药导致的全身性暴露可能引起感染、血液学异常等不良反应。因此，开发能够实现局部递送、提高皮肤靶向性并减少系统毒性的新型制剂成为当前研究的热点。

为应对这一挑战，熊子豪等研究人员在《Molecular Pharmaceutics》上发表的研究中，成功构建了负载UPA的二元醇质体卡波姆水凝胶系统，旨在增强药物经皮渗透能力，提高局部滞留效果，从而实现银屑病的高效低毒治疗。该研究不仅聚焦于制剂学表征，还通过体内外实验全面评估其渗透性、滞留性、抗炎效果及安全性，为银屑病的局部治疗提供了创新性解决方案。

研究人员采用乙醇注入-超声联合法制备UPA二元醇质体，并进一步将其分散于卡波姆水凝胶基质中形成最终制剂。通过动态光散射技术测定粒径和Zeta电位，透析法测定包封率和载药量，Franz扩散池实验评估离体皮肤渗透性和滞留性，IMQ诱导的银屑病小鼠模型用于体内药效学评价，ELISA法检测炎性因子水平，皮肤刺激性试验评估安全性。

研究结果显示，所制备的UPA二元醇质体具有理想的纳米结构特性，平均粒径为114.42 ± 2.88 nm，多分散指数(PDI)低于0.3，表明粒径分布均匀；包封率达到73.75 ± 2.24%，载药量为21.16 ± 0.49%，证明该体系能高效负载疏水性药物UPA。透射电镜图像显示醇质体呈球形或类球形，形态完整且分散良好。

在皮肤渗透性研究中，二元醇质体水凝胶表现出卓越的透皮性能，其渗透速率达7.04 μg/cm²·h，显著高于传统乳膏剂(3.12 μg/cm²·h)，提升幅度达2.3倍。同时，该制剂在皮肤内的滞留量达到52.19 ± 13.38 μg/cm²，较乳膏剂(17.84 ± 9.09 μg/cm²)提高2.9倍，表明醇质体系统能有效促进药物穿越角质层并蓄积于靶部位。

体内药效学实验进一步证实了该制剂的治疗优势。与模型组相比，UPA二元醇质体水凝胶治疗显著改善了银屑病样表型，包括红斑、鳞屑和皮肤增厚程度的减轻；组织病理学检查显示表皮厚度减少、角化过度和炎性浸润得到明显抑制。在分子水平上，该制剂显著降低了关键炎性因子的表达：TNF-α从361.97 ± 17.53降至262.11 ± 15.77 pg/mL (p < 0.01)，IL-17从68.42 ± 11.59降至49.68 ± 2.14 pg/mL (p < 0.05)，IL-23从62.64 ± 7.89降至44.60 ± 3.08 pg/mL (p < 0.01)，表明其通过抑制JAK-STAT通路有效调控了银屑病相关的免疫反应。

安全性评估显示，UPA二元醇质体水凝胶未引起明显的皮肤红斑、水肿或刺激反应，表明其具有良好的局部耐受性，适用于长期外用治疗。

该研究得出结论，UPA二元醇质体卡波姆水凝胶是一种极具前景的银屑病局部给药系统。其通过纳米级醇质体增强药物皮肤渗透与滞留，利用卡波姆水凝胶的生物粘附性延长作用时间，从而显著提高治疗效果并减少系统性副作用。该制剂不仅为解决JAK抑制剂局部递送难题提供了新思路，也为银屑病及其他炎症性皮肤病的治疗策略开发奠定了实验基础。未来研究可进一步探索该制剂在临床转化中的潜力，包括长期毒理学评价、药代动力学特性及与其它治疗方法的联合应用。