新型99mTc标记含脯氨酸类似物连接基的葡萄糖衍生物用于肿瘤成像的合成与临床前评价

本研究针对SPECT缺乏类似[18F]FDG的临床化葡萄糖衍生物的问题，开发了六种以脯氨酸类似物为连接基的99mTc标记葡萄糖衍生物。其中[99mTc]Tc-GL1展现高肿瘤摄取（5.66±0.46% ID/g）和GLUTs转运机制，其试剂盒的成功研制为肿瘤SPECT成像提供了新型候选探针。

　　

在肿瘤诊断领域，2-[¹⁸F]氟代-2-脱氧-d-葡萄糖（[¹⁸F]FDG）作为正电子发射断层成像（PET）的经典示踪剂已广泛应用于临床。然而，在单光子发射计算机断层成像（SPECT）技术中，至今缺乏能够与[¹⁸F]FDG媲美的放射性标记葡萄糖衍生物。SPECT作为另一种重要的分子成像手段，具有设备普及率高、检查成本较低等优势，但缺乏高特异性肿瘤显像剂限制了其临床应用。锝-99m（^99mTc）因其理想的物理特性（140 keVγ射线、6小时半衰期）以及易于从钼-99（⁹⁹Mo）/锝-99m发生器获得的特点，成为开发新型SPECT放射性药物的首选核素。

为解决这一技术瓶颈，北京师范大学的Guangxing Yin、Junhong Feng等研究人员开展了一项创新性研究，通过分子设计将葡萄糖与不同脯氨酸类似物通过连接基结合，并标记^99mTc，开发了一系列新型肿瘤显像剂。该研究发表于《Molecular Pharmaceutics》，为SPECT肿瘤诊断提供了新的解决方案。

研究团队采用配体合成、放射性标记、理化性质表征、细胞摄取实验、小鼠体内分布及SPECT成像等关键技术方法。实验使用人类宫颈癌细胞系（HeLa）和荷瘤裸鼠模型进行生物学评价。

设计与合成六种^99mTc标记葡萄糖衍生物

研究人员设计并合成了六种新型葡萄糖衍生物（GL1-GL6），这些分子均以葡萄糖为靶向基团，通过不同脯氨酸类似物（如L-脯氨酸、D-脯氨酸、哌啶酸等）作为连接基，与^99mTc螯合基团相连。所有化合物均采用一步法进行^99mTc标记，放射化学产率均高于90%，纯度超过95%。

理化性质与稳定性分析

所有^99mTc标记衍生物均表现出高亲水性，log P值在-2.53至-3.26之间，表明它们具有良好的水溶性。在体外稳定性实验中，这些化合物在生理盐水和血清中放置6小时后仍保持90%以上的稳定性，表明其适合体内应用。

细胞摄取与机制研究

在HeLa细胞实验中，[^99mTc]Tc-GL1表现出最高的细胞摄取率，且摄取可被葡萄糖类似物（2-脱氧-D-葡萄糖）和GLUT抑制剂（根皮素）显著抑制，证实其通过葡萄糖转运蛋白（GLUTs）介导的转运机制进入细胞。

体内生物分布与SPECT成像

在荷瘤裸鼠模型中，[^99mTc]Tc-GL1显示出最高的肿瘤摄取（5.66 ± 0.46% ID/g）和最佳的靶向/非靶向比值（肿瘤/肌肉：4.72 ± 0.68；肿瘤/血液：1.56 ± 0.23）。SPECT成像进一步验证了其在肿瘤部位的明显聚集，且非靶器官清除较快。

试剂盒制备与稳定性

研究成功开发了[^99mTc]Tc-GL1的冻干试剂盒配方，经标记后放射化学纯度仍大于95%，且可在室温下稳定保存6小时，满足了临床应用的便利性要求。

研究结论表明，[^99mTc]Tc-GL1作为一种新型SPECT肿瘤显像剂，具有高肿瘤摄取、良好靶向性和稳定性，其通过GLUTs介导的转运机制与[¹⁸F]FDG类似，但具备SPECT技术的应用优势。该研究不仅为肿瘤诊断提供了新的分子探针选择，而且通过试剂盒开发推动了临床转化前景。此外，脯氨酸类似物作为连接基的策略为未来放射性药物设计提供了新的思路。这项工作的重要意义在于填补了SPECT领域缺乏高效葡萄糖衍生物显像剂的空白，具有重要的临床价值和科学意义。