基于mRNA技术的诺如病毒多价疫苗在小鼠与非人灵长类动物中诱导强效体液与细胞免疫应答

本研究针对诺如病毒（Norovirus）感染缺乏有效预防手段的问题，开发了编码GI.1、GII.2、GII.3、GII.4和GII.6基因型VP1蛋白的mRNA疫苗。研究证实该五价疫苗在小鼠和非人灵长类（NHPs）中均可激发针对各基因型的血清IgG抗体、HBGA阻断抗体及T细胞免疫应答，且免疫持久性与VLP疫苗相当，为临床转化提供重要依据。

　　

诺如病毒（Norovirus）是全球范围内急性胃肠炎的主要致病元凶，约18%的腹泻性疾病与其感染相关。其临床表现跨度极大，从无症状感染、自限性不适到需住院治疗甚至死亡病例均有报道。然而迄今为止，市场上仍缺乏针对该病毒的有效预防疫苗或特异性治疗药物，这一未满足的医疗需求亟需解决。

在这一背景下，Jiajie Wei、Karin Bystol等来自默克公司传染病与疫苗部门的研究团队开展了一项具有前瞻性的疫苗研发工作。他们致力于利用mRNA技术平台，开发一款能够广泛覆盖多种诺如病毒基因型的多价疫苗，并在临床前模型中系统评价其免疫原性。该研究成果已发表于知名学术期刊《Molecular Therapy》。

为开展本项研究，作者团队运用了几项关键技术方法：首先，他们设计了分别编码诺如病毒五种不同基因型（GI.1、GII.2、GII.3、GII.4和GII.6）VP1（病毒主要衣壳蛋白）的mRNA疫苗构建体；其次，研究在两种关键动物模型——小鼠和非人灵长类（Nonhuman Primates, NHPs）中进行了系统的免疫原性评价；此外，检测手段包括使用病毒样颗粒（Virus-Like Particles, VLPs）的血清IgG结合抗体检测、基于血型组抗原（Histo-Blood Group Antigens, HBGA）的阻断抗体分析，以及诺如病毒特异性T细胞免疫应答的评估。

mRNA疫苗在小鼠中诱导强烈的体液和细胞免疫反应

研究人员分别以单剂或五价混合的形式给小鼠接种编码不同基因型VP1的mRNA疫苗。结果显示，所有五种mRNA疫苗均能成功诱导出可特异性结合诺如病毒VLPs的血清IgG抗体。更重要的是，这些血清抗体能够有效阻断VLPs与HBGA的结合，提示它们具有潜在的中和病毒活性。此外，疫苗还激发了显著的诺如病毒特异性T细胞应答，表明其诱导了全面的适应性免疫。

五价mRNA疫苗在非人灵长类动物中激发针对所有疫苗成分的免疫应答

在非人灵长类模型中，接种五价mRNA疫苗候选物后，动物体内产生了针对疫苗中包含的每一种基因型（GI.1, GII.2, GII.3, GII.4, GII.6）的强烈体液和细胞免疫反应。这证明多价配伍并未导致各抗原成分间出现显著的免疫干扰，疫苗设计是成功的。

mRNA疫苗与VLP疫苗诱导的免疫反应强度和持久性相当

研究人员还将mRNA疫苗与传统的病毒样颗粒（VLP）疫苗进行了头对头比较。结果表明，mRNA平台在诱导 humoral（体液）和 cellular（细胞）免疫反应的强度（水平）方面与VLP疫苗相似。此外，通过持续监测血清抗体滴度，发现两者所诱导的免疫反应的持久性（durability）也相当。

本研究得出结论，一种编码多种诺如病毒基因型VP1蛋白的多价mRNA疫苗在临床前小鼠和非人灵长类模型中展现出强大的免疫原性。它能够同时激发针对各基因型的功能性抗体反应（包括HBGA阻断抗体）和特异的T细胞免疫，且其免疫应答的强度与持久性与基于VLP的疫苗平台相当。这些数据有力地支持了该mRNA疫苗候选物作为一种极具潜力的诺如病毒预防策略，其多价设计有望提供更广泛的保护范围，以应对不同基因型诺如病毒的流行。研究成果为后续推进至临床试验提供了坚实的科学依据，并彰显了mRNA技术在新发和再发传染病疫苗开发领域的广泛应用前景。