补体C4b介导突触丢失与认知衰退：脑衰老的关键机制与干预策略

本研究针对脑衰老导致认知衰退的机制不清问题，聚焦炎症与突触退行性变的关联，通过转录组学分析和基因编辑技术，揭示补体C4b是介导年龄相关性突触丢失的关键分子，证实其靶向干预可恢复突触完整性并改善认知功能，为神经退行性疾病防治提供了新靶点。

　　

随着全球人口老龄化加剧，脑衰老及相关认知功能障碍已成为重大公共卫生问题。年龄增长伴随的突触丢失、突触功能减弱及神经炎症被认为是导致认知衰退和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的核心病理特征。然而，驱动这些变化的分子机制尚未明确，特别是炎症反应如何具体影响突触完整性，一直是领域内的研究难点。在此背景下，深入研究脑衰老的分子基础并寻找关键干预靶点，具有重要的科学和临床意义。

该研究发表于《Molecular Therapy》，团队通过多组织转录组比较分析（涵盖大脑皮层、海马体及肾脏组织）、体外神经元基因表达调控实验及体内CRISPR-Cas13d介导的基因抑制技术，系统探讨了衰老过程中基因表达的共通性与组织特异性，并聚焦补体成分C4b在突触退化中的核心作用。

研究结果主要包括以下几部分：

通过比较转录组分析发现共同与特异性的衰老相关分子特征

研究人员对大脑不同区域（皮层和海马）及外周器官肾脏进行了转录组比较。结果显示，这些组织在衰老过程中既存在共同的基因表达变化，也表现出明显的组织特异性模式，凸显了衰老机制的复杂性。

补体C4b被鉴定为连接炎症与突触退化的关键介质

在众多差异表达基因中，补体组分C4b（Complement Component 4b）在衰老脑组织中显著上调，且与炎症反应及突触丢失密切相关。进一步机制研究表明，C4b可能通过介导突触修剪和神经炎症，加速年龄相关性突触丧失和功能衰退。

调控C4b表达可恢复老年神经元突触完整性和电生理活动

在体外实验中，研究人员通过调控衰老神经元中C4b的表达水平，发现抑制C4b能够显著恢复突触结构完整性并提升神经元电活动能力，表明C4b在突触功能障碍中起直接调控作用。

体内抑制C4b改善老年小鼠突触密度与认知行为

研究团队进一步利用CRISPR-Cas13d基因编辑系统，在老年小鼠脑中特异性抑制C4b表达。结果显示，干预后小鼠脑内突触密度显著增加，认知行为测试表现也明显改善，证明靶向C4b具有治疗年龄相关认知衰退的潜力。

研究结论与讨论部分指出，该工作首次确立补体C4b作为脑衰老过程中认知功能下降的关键驱动因子，揭示了神经炎症通过补体通路介导突触丢失的机制，为理解衰老脑微环境变化提供了新视角。更重要的是，通过基因编辑手段成功逆转衰老相关的突触与认知衰退，证明C4b是一个具有转化前景的治疗靶点。该发现不仅对阿尔茨海默病等神经退行性疾病有启示意义，也为开发延缓脑衰老的新策略提供了重要理论依据和实践路径。