循环microRNAs作为生物标志物区分伤害性疼痛与伤害可塑性疼痛的探索性研究

本研究针对伤害性疼痛（Nociceptive pain）与伤害可塑性疼痛（Nociplastic pain）临床鉴别困难的问题，通过检测髋骨关节炎（HO）与慢性原发性疼痛（CPP）患者血浆miRNA表达谱，发现let-7a、miR-26a和miR-16具有显著区分价值（AUC>0.94），并分别与结构改变、认知情感特质及CBT疗效相关，为疼痛机制分型提供了新型分子诊断依据。

　　

疼痛一直是困扰人类健康的重大难题，而精准区分疼痛类型更是临床实践中的核心挑战。伤害性疼痛（Nociceptive pain）源于组织实际或潜在损伤，好比身体发出的"正常警报"；而伤害可塑性疼痛（Nociplastic pain）则涉及神经系统功能异常，如同警报系统本身出了故障。这两种疼痛机制不同，治疗方案也截然不同——非甾体抗炎药、抗癫痫药或抗抑郁药的选择取决于疼痛类型。然而，目前临床主要依赖患者主观描述进行鉴别，缺乏客观的生物标志物，导致误诊误治风险显著。更严重的是，研究显示在不恰当情况下使用阿片类药物可能引发心理依赖，这使得精准疼痛分类变得尤为紧迫。

在此背景下，日本川崎医科大学高级肿瘤科的Hiroyuki Nishie团队在《Neurobiology of Pain》发表了一项创新性研究，探索循环microRNAs（miRNAs）作为区分疼痛机制的潜在生物标志物。miRNAs是一类长约22个核苷酸的非编码RNA分子，它们通过调控基因表达在细胞分化和稳态维持中发挥关键作用。由于其在外周血中稳定性高、检测无创且具有组织特异性，miRNAs已成为疾病诊断标志物研究的热点。既往研究虽已发现某些miRNAs与慢性疼痛相关，但尚未有研究系统比较伤害性疼痛与伤害可塑性疼痛间的miRNAs表达差异，也缺乏治疗前后miRNAs动态变化的分析。

研究人员采用微阵列筛选和实时荧光定量PCR（qRT-PCR）验证的技术路线，结合多元统计学分析和决策树建模方法。研究对象包括13例接受全髋关节置换术的髋骨关节炎患者（HO组，代表伤害性疼痛）、11例接受认知行为疗法（Cognitive Behavioral Therapy, CBT）的慢性原发性疼痛患者（CPP组，代表伤害可塑性疼痛）以及7例健康对照。通过疼痛数字评分法（Numeric Rating Scale, NRS）、疼痛残疾评估量表（Pain Disability Assessment Scale, PDAS）、生活质量指数（EQ-5D）以及心理评估量表（包括疼痛灾难化量表PCS、疼痛自我效能问卷PSEQ、坦帕运动恐惧量表TSK-11和患者健康问卷PHQ-9）全面评估临床表型。

参与者招募与特征

最终纳入分析的31名参与者中，HO组术后在EQ-5D、NRS和PDAS评分上显著改善，而CPP组变化不显著。两组疼痛灾难化程度均下降，但CPP组在自我效能和运动恐惧方面改善更为明显，抑郁严重程度则无显著变化。

微阵列分析鉴定miRNA候选物

通过预设标准（ΔHO全局标准化>10，-100<δcpp全局标准化<0，预处理ho cpp比率<0.7），从1189个合格mirnas中筛选出25个候选mirna。通过象限分析将mirnas按δho和δcpp变化方向分为四类，其中δho>0/ΔCPP<0象限的miRNAs最具特异性，包括miR-16、let-7a、let-7d和miR-26a。同时基于文献回顾纳入了miR-223、miR-103a、miR-21、miR-126和miR-146a等疼痛相关miRNAs。

qRT-PCR验证重现性

预处理表达分析显示，let-7a在HO组显著低于对照组（P=0.01）和CPP组（P=0.01）；miR-26a在HO组和CPP组均低于对照组（P=0.02和P=0.05）；miR-21在CPP组与HO组间差异显著（P=0.05）。治疗前后变化显示：HO组let-7a术后显著上升（P=0.001），而miR-26a（P=0.02）和miR-126（P=0.01）显著下降；CPP组仅miR-16在CBT后显著下降（P=0.04）。

CPP与HO中不同的miRNA-临床关联

Spearman相关分析揭示：CPP组中miR-26a与PCS反刍子量表负相关（ρ=-0.708，P=0.050），表明其参与认知情感加工；HO组中miR-126、miR-146a、let-7d和miR-21与NRS评分降低相关，反映这些miRNAs参与疼痛缓解机制。

分区分析识别疼痛分类关键miRNAs

决策树模型以let-7a为首要分割变量（阈值0.2055），结合miR-26a（阈值0.7694）和miR-16（阈值1.1360）实现高效分类，模型R²=0.677，ROC曲线下面积（AUC）均超过0.94（对照组0.9549，CPP组0.9792，HO组0.9455）。

研究结论表明，循环miRNAs特别是let-7a、miR-26a和miR-16展现出区分伤害性疼痛与伤害可塑性疼痛的强大潜力。let-7a低表达于HO组但术后显著上升，与其调节神经炎症（通过TLR7信号和IL-6、TNF-α抑制）和骨代谢的功能一致，可能反映结构性病理改变而非主观疼痛感受。miR-26a在两组中均受抑制且与认知情感特质相关，提示其参与中枢疼痛调控过程。miR-16在CBT后下降，可能反映了治疗诱导的神经可塑性变化。

这些发现的重要意义在于首次提供了基于miRNAs的疼痛机制分类生物标志物组，为实现疼痛的精确诊断和个性化治疗提供了新思路。通过客观的分子指标减少对主观描述的依赖，有望改善疼痛管理策略，避免不恰当药物治疗带来的风险。尽管样本量有限且需进一步验证，该研究为疼痛生物学机制研究和临床实践开辟了新的方向。