神经损伤诱导的全身性免疫应答在生命周期中呈现性别二态性及其对神经病理性疼痛的贡献

本研究针对神经损伤如何引发长期全身性免疫改变及其与慢性疼痛的关系展开。研究人员通过建立小鼠坐骨神经损伤（SNI）模型，结合流式细胞术和蛋白质组芯片技术，发现神经损伤可诱导持久且性别依赖的全身性炎症反应。男性小鼠血清中炎症蛋白显著上调，而女性小鼠则呈现不同调控模式。血清转移实验进一步证实损伤血清可诱发疼痛超敏，提示全身性炎症参与疼痛维持。该研究为理解神经损伤的全身效应及疼痛机制中的性别差异提供了新视角。

　　

周围神经损伤不仅导致局部感觉和运动功能障碍，还可能引发持续的神经病理性疼痛，严重影响患者生活质量。尽管神经损伤后的局部神经炎症已被广泛研究，但损伤对全身免疫系统的长期影响，尤其是其与疼痛慢性化之间的关系，仍不清楚。此外，临床观察显示男性和女性在神经损伤发生率和疼痛体验上存在差异，但导致这些差异的免疫机制尚未阐明。更重要的是，以往临床前研究多集中在年轻雄性动物和短期观察，缺乏对整个生命周期和性别差异的系统性探索。针对这些知识空白，McGill大学的研究团队在《Neurobiology of Pain》上发表了一项深入研究，揭示了神经损伤如何引发持久且性别依赖的全身性免疫改变，以及这些改变对疼痛敏感性的贡献。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：建立小鼠坐骨神经分支选择性损伤（SNI）模型并设假手术对照组；通过von Frey纤维和丙酮试验长期监测机械和冷超敏行为；利用流式细胞术分析血液免疫细胞组成和数量；采用Proteome Profiler Mouse XL Cytokine Array Kit（包含111个靶标）检测血清蛋白质组变化；通过Luminex多重免疫测定验证特定细胞因子水平；并进行血清转移实验，将损伤或假手术小鼠血清静脉注射到幼稚小鼠中观察疼痛行为变化。

研究结果方面：

3.1. 循环免疫细胞主要显示与年龄相关的变化，与损伤关系最小

通过流式细胞术分析发现，神经损伤并未显著改变总白细胞数量或免疫细胞比例，但年龄因素引起了明显的性别二态性变化。随着年龄增长，雌性小鼠表现出T和B淋巴细胞的显著减少以及髓系细胞和粒细胞比例的增加，而雄性小鼠的这种变化较为温和。

3.2. 小鼠血清介质受神经损伤调节呈现性别二态性

蛋白质组分析显示，在年轻幼稚小鼠中，血清蛋白组成存在基础性性别差异：雄性小鼠有更多与趋化性相关的蛋白，而雌性小鼠则有更高水平的细胞因子、补体和pentraxins。神经损伤后，雄性小鼠血清中大多数炎症相关蛋白（55种免疫相关蛋白和21种非免疫相关蛋白）显著上调，而雌性小鼠仅有3种血清蛋白显示上调。

3.3. 小鼠血清中的性别二态性不受年龄或神经损伤调节的影响而持续存在

整合分析表明，某些蛋白如可溶性CD160受体、CXCL-9、CXCL-11等持续在雄性小鼠中含量更高，而血管生成素、瘦素、CCL-5等则在雌性小鼠中更丰富。纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1/Serpin E1）作为细胞衰老标志物，在两种性别小鼠中均随年龄增长而增加。

3.4. 神经损伤诱导的全身性紊乱触发雄性和雌性幼稚小鼠的疼痛反应

行为学测试证实SNI诱导的神经病理性疼痛在雄性和雌性小鼠中持续至少两年。血清转移实验发现，来自SNI小鼠的血清（无论是雄性还是雌性）均能在幼稚受体小鼠中诱发机械异常性疼痛和冷超敏反应，而假手术血清仅引起轻微短暂的效应。这种疼痛诱导效应在性别匹配和性别错配的转移中均被观察到。

研究结论与讨论部分强调，这项工作首次揭示了神经损伤能够在整个生命周期中诱导持久性的全身性免疫 disturbance，且这种影响具有明显的性别二态性特征。雄性小鼠对神经损伤表现出更强的全身性炎症反应，血清中大量炎症介质上调；而雌性小鼠则显示出不同的调控模式，虽然其血清同样能够转移疼痛超敏性，但可能通过不同的分子机制。这些发现表明，局部神经损伤能够产生远超出损伤部位的全身性影响，且男性和女性的免疫系统对损伤的反应方式存在根本差异。

该研究的重要意义在于：首先，它提供了神经损伤引发长期全身性免疫改变的实验证据，将局部损伤与系统性炎症联系起来；其次，发现了这种免疫反应的性别二态性，为理解临床观察到的性别差异提供了机制性解释；最后，血清转移实验证实了全身性因素在疼痛维持中的因果作用，为开发针对全身性炎症的疼痛治疗策略提供了理论基础。这些发现不仅增进了对神经病理性疼痛机制的理解，也强调了在疼痛研究和临床实践中考虑性别因素的重要性。