星形胶质细胞-神经元网络的生物合理性建模：随机与枢纽驱动连接下的动态机制与功能影响

本研究针对传统神经元网络模型忽视星形胶质细胞（astrocyte）功能及网络拓扑异质性问题，通过改进SGBD模型，系统评估了钙动力学（Ca2+）、神经元-星形胶质细胞连接方式及抑制性神经元空间分布对网络活动的影响。研究发现，枢纽驱动（hub-driven）拓扑相比随机连接能显著提升网络放电频率，且星形胶质细胞通过钙振荡介导的神经递质释放（gliotransmission）对突触可塑性具有抑制作用。该模型为理解神经胶质交互提供了更生物可信的计算框架，对神经疾病机制研究与类脑计算具有重要启示。

　　

在大脑神经网络的结构与动力学研究中，一个长期被忽视的方面是胶质细胞的作用。尽管胶质细胞占据哺乳动物大脑细胞的一半以上，但在神经系统的信号传递和信息处理研究中，它们往往被忽略，这源于长期以来以神经元为中心的大脑功能观点。近年来，越来越多的研究开始强调胶质细胞，特别是星形胶质细胞（astrocyte），在突触调控、记忆形成和神经同步化等方面的重要作用，这些功能远超出其原有的结构支持角色。因此，理论模型开始纳入星形胶质细胞，以更好地理解其功能影响。此外，神经元-神经元、星形胶质细胞-神经元以及星形胶质细胞-星形胶质细胞连接的结构组织在网络动力学中扮演着关键角色。

在此背景下，Stimberg等人最近发表了一个具有神经元-神经元随机连接性的星形胶质细胞-神经元网络模型（SGBD模型）。本研究基于该模型，进行了广泛评估，重点关注星形胶质细胞动力学、神经元-星形胶质细胞连接以及抑制性神经元的空间分布，并提出了改进方案，以增强模型在上述特性上的生物合理性。为了评估星形胶质细胞与网络拓扑之间的相互作用，研究人员比较了四种配置：含星形胶质细胞和不含星形胶质细胞的神经网络，每种又在随机连接和枢纽驱动（hub-driven）连接下进行模拟。模拟使用Brian2模拟器进行，深入揭示了星形胶质细胞和结构异质性如何共同影响神经动力学。研究结果有助于更深入理解神经元-胶质细胞相互作用以及网络拓扑对星形胶质细胞-神经元网络动力学的影响。特别地，在发现星形胶质细胞钙动力学导致神经放电活动预期减少的同时，还发现枢纽驱动拓扑相较于随机拓扑触发更高的放电率，尽管后者具有更多的神经元-神经元连接。

本研究利用Brian2神经网络模拟器，构建了包含兴奋性神经元（LIF模型）、抑制性神经元和星形胶质细胞的复杂网络。关键技术方法包括：基于欧几里得距离的神经元-星形胶质细胞连接规则，引入距离依赖的连接概率；改进的星形胶质细胞钙动力学模型（De Pittà模型），调整IP3生产参数（O_β和O_δ）以稳定钙振荡；采用随机（Erd?s-Rényi模型）和枢纽驱动（基于NetworkX的近似算法）两种网络拓扑；通过短时突触可塑性（Tsodyks-Markram模型）模拟突触传递；利用SpikeMonitor记录神经元放电和星形胶质细胞神经递质释放事件；所有模拟均基于空间分布的2D网格细胞布局，其中抑制性神经元采用中心化分布（f=5）。

4.2. 抑制性神经元空间分布的作用

研究首先详细描述和模拟了SGBD模型，发现其代码实现中抑制性神经元位置未赋值，导致全部集中于坐标原点（x=y=0），这不符合生物现实且对网络动力学产生重大影响。所有终止于抑制性神经元的突触都位于同一点，因此与同一星形胶质细胞相互作用，造成单个星形胶质细胞拥有远超其他细胞的连接数（>120,000），有效强制同步化。通过将抑制性神经元在网格上以不同密度分布（参数f表示兴奋性/抑制性神经元网格步长比），模拟显示当f≤5时，抑制性神经元排列对网络组织变得无关紧要。最终选择f=5的中间案例，使抑制性神经元居中分布，从而获得更现实的细胞分布和网络行为。

4.3. 神经元-星形胶质细胞连接的作用

针对SGBD模型中通过astrocyte_index变量建立连接的方式，本研究提出了更直观且生物可信的模型，即基于星形胶质细胞与兴奋性突触之间的欧几里得距离来建立连接。假设两个星形胶质细胞为邻居若其网格位置小于平均星形胶质细胞直径，而突触与星形胶质细胞连接则在其距离小于平均星形胶质细胞半径时建立。同时，为考虑并非所有突触都被星形胶质细胞覆盖，引入了随距离指数衰减的连接概率。通过调整连接阈值参数，使模型更符合实验观察：最小化未连接星形胶质细胞比例（Astro_NC降至1%），保持约40%的突触未连接（Syn_NC），并允许部分突触被多个星形胶质细胞包裹（Syn_C>1升至14%）。

4.4. 星形胶质细胞钙动力学的调谐

研究发现原始SGBD参数下，钙振荡在长时间模拟后趋于饱和，仅出现少数阈值穿越事件，导致神经递质释放事件稀少。通过系统参数扫描，发现钙振荡主要受IP3生产参数O_δ影响，降低其值（从1.2 μM/s至0.3 μM/s）可产生持续振荡；而O_β参数（从0.5至1.8 μM/s）影响钙动力学同质性。最终选择O_β=0.5 μM/s和O_δ=0.3 μM/s的参数组合，使钙浓度在基线约100 nM附近振荡，周期数十秒，幅度10-100倍变化，更符合实验观察的钙波特性。此外，调整星形胶质细胞受体激活动力学参数（O_N从0.3降至0.1 μM/s），确保激活分数Γ_A保持在合理范围内（低于1）。

5.2. 结果

在随机和枢纽驱动两种拓扑下，比较含星形胶质细胞与不含星形胶质细胞的网络活动。枢纽驱动网络尽管突触总数仅为随机网络的约1/30，但其放电次数却是后者的6-7倍（含星形胶质细胞时：384×10³ vs. 59×10³），表明枢纽在增强放电率和网络效率中的关键作用。星形胶质细胞的存在均降低了放电活动，但其调制效应相对于拓扑影响较小。神经递质释放事件（绿色点）在神经元活动簇期间集中出现，且随机拓扑下更为连贯，而枢纽驱动下更为分散。ISI分布分析显示，随机网络呈拉伸指数衰减（拟合指数a≈0.72-0.76），而枢纽驱动网络则呈现明显幂律尾（指数b≈2.55-2.68），且两者在星形胶质细胞存在时均表现出更长ISI的更高概率，印证了其抑制性作用。

本研究通过改进SGBD模型，在生物合理性上取得了重要进展。首先，纠正了抑制性神经元空间分布的不现实设定，消除了由此产生的虚假同步化效应；其次，引入了基于空间距离的连接规则，更真实地模拟了星形胶质细胞-突触相互作用；最后，通过精细调谐钙动力学参数，实现了持续稳定的钙振荡，从而支持了周期性的神经递质释放。这些改进为研究神经元-胶质细胞交互提供了更可靠的计算模型。

研究结果显著揭示了网络拓扑对神经活动的压倒性影响：枢纽驱动连接即使在大幅减少突触数量的情况下，仍能显著提高网络放电率，这凸显了枢纽节点在信息处理中的核心作用。相比之下，星形胶质细胞的调节作用虽然 statistically 显著，但其效应强度相对较弱，主要体现在对放电活动的抑制和ISI分布的延长上。这一发现提示，在构建神经网络模型时，拓扑结构的设计可能比纳入胶质细胞动力学更为关键，至少在当前模型框架内如此。

此外，研究观察到ISI分布在随机和枢纽驱动拓扑下表现出截然不同的模式：随机网络呈拉伸指数衰减，而枢纽驱动网络则具有幂律特征，后者与许多真实神经系统的特性一致。这表明，枢纽驱动拓扑不仅提高了网络效率，还可能赋予了其更接近生物现实的动力学特性。

这些发现对神经系统建模、神经疾病机制研究和类脑计算具有重要意义。在建模方面，研究强调了考虑细胞空间分布和拓扑异质性的必要性；在疾病研究中，异常的网络拓扑和胶质细胞功能紊乱可能与神经精神疾病相关；在类脑计算领域，枢纽驱动结构可能为设计高效的人工神经网络提供灵感。

总之，本研究通过整合细胞水平动力学和网络水平拓扑，为理解大脑复杂系统提供了更全面的框架，并为未来研究指明了方向：进一步探索不同拓扑结构与胶质细胞功能的相互作用，以及它们在健康和疾病状态下的动态变化。