综述：帕金森病中的毒性探戈：α-突触核蛋白与铁输入、输出及形态之间的共舞

本综述深入探讨了帕金森病（PD）中脑铁稳态与病理性α-突触核蛋白（αSyn）之间复杂的相互作用，系统总结了铁（Fe）通过直接结合、调控IRE及诱导铁蛋白自噬（ferritinophagy）等机制促进αSyn聚集的最新发现，并揭示了αSyn异常对铁转运蛋白（如FPN、DMT1）及线粒体功能的破坏作用，为开发针对铁和αSyn互作（如铁死亡ferroptosis）的PD治疗策略提供了关键见解。

　　

Mitochondrial dysfunction

αSyn诱导的线粒体功能障碍是促进细胞死亡的关键因素。研究表明，αSyn预形成纤维（PFF）处理会诱导αSyn的磷酸化和聚集，并优先与线粒体结合，损害细胞呼吸作用。这一发现在表氧化霉素（epoxomicin）诱导的小鼠模型和帕金森病患者尸检脑组织的线粒体组分中得到进一步支持。αSyn的异常聚集导致活性氧（ROS）大量产生，诱导线粒体膜电位崩溃，并最终激活细胞凋亡通路，加剧多巴胺能神经元的丧失。

αSyn interaction with Fe and other metal ions

金属离子在αSyn的细胞毒性中扮演重要角色，许多阳离子在帕金森病中出现失调。值得注意的是，路易体中约15%的αSyn是C端截短的；而C端结构域在调节αSyn与二价阳离子的相互作用中具有核心作用。靠近金属结合位点的C端会发生磷酸化等翻译后修饰，这些修饰被证明能增加金属结合亲和力。除铁（Fe）外，铜（Cu）和钙（Ca）等离子也被发现与αSyn异常聚集和神经毒性密切相关。

Fe can induce αSyn aggregation by direct binding

既往研究显示，Fe^II可促进αSyn二级结构的形成，而Fe^III则诱导产生SDS抵抗的低聚物，这些低聚物是形成病理性纤维的重要前体。约翰内斯等人的研究进一步证实，Fe^III诱导的αSyn低聚化源于其直接相互作用。核磁共振（NMR）研究发现，Fe^III与单体αSyn的相互作用较弱，但与αSyn聚集体存在相互作用，并提示了一个推定的结合位点。这些发现共同说明了铁离子在直接驱动αSyn病理性聚集中的关键作用。

IRE regulation

细胞内铁水平通过铁结合蛋白的生成来维持稳态。铁调节蛋白（IRP）通过与mRNA上的铁反应元件（IRE）结合来控制相关蛋白的翻译。最近研究发现，αSyn的mRNA的5'非翻译区（5'UTR）也存在一个IRE，其在翻译水平调控αSyn表达方面具有功能意义。IRE与IRP之间复杂的相互作用，为理解铁稳态紊乱如何影响αSyn的表达水平提供了新的分子视角。

Extracellular αSyn Promotes Iron Dyshomeostasis and Neuroinflammation

αSyn低聚物在细胞内形成后，可释放到细胞外空间，以类似朊病毒的方式促进细胞间传播和路易体形成。致病性的细胞外αSyn通过内吞作用上调铁转运蛋白（FPN）、二价金属转运蛋白1（DMT1）和IRP1的表达。近期一项研究证实，内吞抑制剂dynasore可阻断这些变化。与此同时，铁超载与细胞外αSyn之间存在明确关联，二者共同加剧神经炎症和小胶质细胞激活，从而形成推动疾病进展的正反馈循环。

Intracellular Fe homeostasis

在正常生理条件下，血清铁由载体蛋白转铁蛋白（Tf）运输，其最多可结合两个Fe^III离子。结合两个铁分子的双铁-Tf（diferric-Tf）被递送至细胞膜，与转铁蛋白受体1（TfR1）结合后通过内吞作用进入细胞。在内体酸性环境中，Fe^III从Tf上解离，并被金属还原酶STEAP3还原为Fe^II，随后通过二价金属转运蛋白1（DMT1）进入细胞质 labile iron pool（不稳定铁池）。胞内铁水平的精细调控对于防止铁触发的氧化损伤和维持神经元功能至关重要。

Perspectives and Therapeutic Directions

既往研究揭示了铁与αSyn之间错综复杂的关系：铁不仅能增加帕金森病模型中多巴胺（DA）诱导的细胞毒性，还能直接与αSyn mRNA相互作用，上调这种致病蛋白的翻译；铁与αSyn蛋白的直接结合被证明可诱导其二级结构形成并促进纤维化；而αSyn本身也通过破坏铁调节蛋白和中断铁运输来调节铁稳态。针对这些相互作用，未来的治疗策略可能包括使用铁螯合剂去铁胺（deferoxamine）、调控铁蛋白自噬过程以减轻铁超载、或开发针对αSyn聚集过程的小分子抑制剂，旨在打破这一导致神经退行性变的恶性循环。