综述：生物钟基因BMAL1和PER2在骨关节炎相关疼痛中的作用

本综述系统探讨了生物钟基因BMAL1和PER2在骨关节炎（OA）疼痛中的调控机制，揭示了其通过影响炎症因子（如IL-1β、TNF-α）、离子通道（Nav1.7、TRPV1）和神经肽（CGRP、P物质）的表达，参与疼痛信号的昼夜节律性调控，为开发靶向时钟基因的时序疗法提供了新视角。

　　

1. 引言

骨关节炎（OA）是最常见的慢性疼痛性关节疾病，以关节软骨退化、滑膜炎症和骨重塑为特征。疼痛作为OA的核心症状，严重影响患者生活质量。当前镇痛治疗存在局限性，亟需探索新靶点。近年研究发现，生物钟基因（尤其是BMAL1和PER2）不仅调控昼夜节律，还参与OA疼痛的发生与维持，成为潜在治疗靶点。

2. 疼痛机制在骨关节炎中的作用

OA疼痛源于关节多结构病变（如滑膜、软骨、骨）的神经支配异常。伤害性感受器（如Aδ和C纤维）通过电压门控钠通道（Nav1.7、Nav1.8）和机械敏感通道（Piezo）被激活，导致周围敏化。此外，炎症介质（IL-1β、IL-6、TNF-α）和神经生长因子（NGF）进一步降低痛阈。中枢敏化则涉及脊髓中P物质、CGRP和谷氨酸的释放，以及小胶质细胞激活，放大疼痛信号。

3. 生物钟基因

哺乳动物的昼夜节律由下丘脑视交叉上核（SCN）主导，通过时钟基因（CLOCK、BMAL1、PER1/2/3、CRY1/2）的转录-翻译反馈环路调控。BMAL1与CLOCK形成异二聚体，结合E-box元件启动PER和CRY表达，后者反馈抑制BMAL1/CLOCK活性。这一机制调控约15%的基因表达，影响生理过程包括疼痛感知。

4. 疼痛的时辰生物学

4.1. 疼痛的昼夜变化

疼痛敏感性呈现昼夜波动：健康人群对热和电刺激的敏感性在早晨较高，而OA疼痛通常在夜间加剧。动物模型中，机械性痛觉过敏在活动期（夜间）更明显，与时钟基因的节律性表达相关。

4.2. 睡眠与疼痛

睡眠障碍通过促炎通路（如细胞因子释放）和中枢敏化加剧疼痛，而疼痛又进一步破坏睡眠，形成恶性循环。研究表明，昼夜节律对疼痛调控的影响优于睡眠本身，强调时辰生物学在疼痛管理中的重要性。

4.3. 时钟基因在疼痛条件下的转录调控

单细胞测序揭示，背根神经节（DRG）中时钟基因（如ARNTL/BMAL1、PER2）的表达具有物种特异性和细胞类型差异性。OA模型中，BMAL1和PER3在疼痛早期和晚期阶段上调，提示其阶段特异性作用。

5. 时钟基因在疼痛调控中的作用

5.1. BMAL1作为OA疼痛的新靶点

BMAL1在DRG神经元中节律性表达，调控P物质、CGRP、TrkA、TRPV1和Nav通道的表达。OA模型中，BMAL1上调促进机械性痛觉过敏，而其缺失或药理学抑制（如REV-ERB激动剂SR9009）可缓解疼痛并减少软骨退化。BMAL1还通过NF-κB通路促进炎症因子（CCL-2、CCL-8、TLR9）表达，间接增强疼痛。

5.2. PER2在OA疼痛中的潜在作用

PER2缺失可提高痛阈，与μ阿片受体和催产素上调相关。神经病理性疼痛模型中，PER2缺失通过脊髓星形胶质细胞释放2-AG发挥镇痛作用。PER2基因多态性（如VNTR）与纤维肌痛相关，但其在OA疼痛中的直接证据尚待探索。

5.3. 其他时钟基因在OA疼痛中的潜在角色

CRY1/2和CLOCK参与软骨代谢和炎症调控。CRY2缺失加剧OA模型中的软骨损伤，而CLOCK突变促进NF-κB活化和炎症因子释放。这些基因通过调节细胞外基质代谢和炎症反应间接影响疼痛。

6. 时序疗法与疼痛管理

药物疗效受靶点表达昼夜波动的影响。研究表明，吲哚美辛夜间给药对夜间疼痛更有效，而改良释放糖皮质激素夜间给药可改善晨僵。未来临床需结合关节组织的昼夜生理特点，优化给药时间。

7. 未来展望与结论

疼痛的昼夜节律机制复杂，涉及多系统交互。未来研究需纳入双性别动物模型、结合多时间点分析，并阐明BMAL1和PER2在特定细胞类型（如神经元、软骨细胞）中的分子通路。时序疗法有望通过靶向时钟基因重塑疼痛管理策略。