重复性爆炸暴露诱导神经胶质激活及伤害性神经肽升高在慢性创伤后头痛发展中的作用机制研究

为解决爆炸相关轻度创伤性脑损伤(bTBI)后慢性创伤后头痛(PTH)的病理机制不明问题，研究人员开展重复爆炸暴露动物模型研究，发现bTBI导致面部机械性痛觉过敏持续12周，伴随小胶质细胞形态改变及CGRP/SP神经肽表达上调，证实神经胶质激活与神经肽升高在慢性PTH发展中的关键作用，为临床治疗提供新靶点。

　　

在军事冲突和训练环境中，爆炸暴露导致的创伤性脑损伤(bTBI)已成为影响军人健康的重要问题。特别值得注意的是，爆炸相关轻度创伤性脑损伤患者中，超过20%会发展为慢性创伤后头痛(PTH)，这一比例显著高于平民群体的1-4%。慢性PTH不仅导致持续性头痛，还常伴随焦虑、抑郁等心理问题以及认知功能障碍，严重影响着患者的生活质量。然而，目前对于爆炸暴露如何导致慢性头痛的病理机制仍存在认知空白，特别是缺乏关于神经病理学改变的长期随访数据。

针对这一研究缺口，发表在《Neurobiology of Pain》上的这项研究采用军事相关的临床前模型，探索了重复性爆炸暴露是否会导致慢性PTH的发展。研究人员假设爆炸暴露会导致与疼痛反应相关的关键脑区出现病理改变，这些改变与面部疼痛行为表型相关。

研究人员主要采用了以下关键技术方法：使用高级爆炸模拟器(ABS)对雄性Sprague Dawley大鼠进行重复爆炸暴露（3次爆炸，间隔1小时，峰值压力19.02±0.03 psi）；通过von Frey细丝测试每周评估面部机械性痛觉过敏持续12周；利用旷场试验(OFT)、高架十字迷宫(EPM)和三室社交测试评估焦虑样和抑郁样行为；在12周时间点通过免疫组织化学技术分析四个关键脑区（皮层、丘脑、脑桥和延髓）的神经胶质细胞形态和神经肽表达变化。

3.2. Blast TBI-induced facial hyperalgesia

研究结果显示，爆炸损伤动物在损伤后第二周就开始出现面部痛觉过敏，这种过敏状态持续到研究的第12周。与假手术组相比，爆炸组动物对机械刺激的耐受力显著降低，表明确实发生了慢性疼痛状况。

3.3. Open field test

在旷场试验中，爆炸动物在损伤后1、8和12周表现出风险行为增加，更频繁地进入场地中心区域并在此停留更长时间。这种行为变化表明爆炸损伤导致了焦虑样行为的改变，且这种影响随时间而变化。

3.4. Elevated plus maze

在高架十字迷宫测试中，爆炸组动物进入封闭臂的次数显著多于假手术组，在封闭臂和开放臂中停留的时间也更长，但在中心区域停留时间较少。这些结果进一步证实了爆炸损伤引起了焦虑样行为。

3.5. Blast animals showed sociability deficits

三室社交测试显示，爆炸动物进入陌生鼠嗅探区的次数显著减少，在陌生鼠嗅探区停留的时间也较短，表明出现了抑郁样行为。然而，在社会新奇性测试中，两组动物没有差异，说明受伤动物的社会记忆没有缺陷。

3.6.1. Microglia morphology changed in response to blast injury

小胶质细胞形态学分析显示，爆炸损伤导致不同脑区出现不同的形态变化。在额叶皮层、后核和脑桥核中，分支长度增加，而在头端腹内侧延髓(RVM)中，分支长度减少，表明RVM中的小胶质细胞呈现出更"活化"的状态。

3.6.2. Astrocyte expression differences seen at the chronic time point

星形胶质细胞标志物GFAP的表达在爆炸动物的额叶皮层和后核区域显著降低，这种变化与观察到的焦虑样和抑郁样行为相关。

3.6.3. Regional differences in SP and CGRP expression

伤害性神经肽表达分析显示，P物质(SP)在所有四个感兴趣区域均显著增加，而降钙素基因相关肽(CGRP)在额叶皮层和丘脑后核中表达增加。这些神经肽的变化与疼痛行为密切相关。

本研究首次证实重复性爆炸暴露与慢性PTH发展相关，表现为持续的面部超敏反应和焦虑抑郁样行为。这些行为改变与神经胶质细胞活化和伤害性神经肽CGRP和SP的表达升高相关。研究发现，爆炸损伤后12周，不同脑区的小胶质细胞呈现不同的形态学改变：在额叶皮层、后核和脑桥核中分支长度增加，而在RVM中分支长度减少。星形胶质细胞GFAP表达在额叶皮层和后核中降低。更重要的是，SP在所有四个脑区均显著增加，而CGRP在额叶皮层和丘脑后核中表达增加。

这些发现具有重要意义，因为它们提供了爆炸相关脑损伤导致慢性头痛的神经病理学证据。神经胶质细胞的激活和神经肽的表达改变可能是慢性PTH发展的关键机制，特别是丘脑后核中的CGRP表达增加与面部痛觉过敏的时间点相吻合，表明该区域在疼痛信号处理中的重要性。研究结果支持了这样的观点：爆炸损伤导致的神经炎症和神经肽信号改变共同促进了疼痛的慢性化过程。

该研究的发现为开发针对爆炸相关慢性头痛的新型治疗方法提供了理论基础，特别是针对CGRP和SP信号通路的干预策略可能具有治疗潜力。然而，需要注意的是，本研究仅限于雄性动物模型，未来需要包括雌性动物的研究，因为临床数据显示女性有更高的慢性PTH发生率，且可能存在不同的免疫应答机制。这些研究成果最终可能转化为新的诊断工具和治疗方法，帮助改善bTBI患者的生活质量。