综述：肉芽肿伴多血管炎患者中反复发作的脊柱硬膜下血肿

《Neurocirugía》：Recurrent spinal subdural hematoma in granulomatosis with polyangiitis

脊髓硬膜下血肿复发与GPA免疫治疗响应的个案研究，强调早期诊断和保守治疗的重要性。

　　### 神经系统受累在显微镜下多血管炎（GPA）中的罕见表现

Granulomatosis with polyangiitis（GPA），也被称为Wegener’s disease，是一种罕见的、自身免疫介导的系统性疾病，主要影响小血管，导致血管炎和肉芽肿性炎症。尽管GPA以呼吸道和肾脏为主要靶器官，但其对中枢神经系统的侵犯并不常见。然而，近年来的研究表明，GPA可以以多种方式影响神经系统，包括直接的血管炎、肉芽肿形成以及间接的炎症反应。这些机制可能导致神经系统的各种表现，从轻度的感觉异常到严重的瘫痪。

本病例报告描述了一位41岁女性患者，其在确诊GPA后经历了三次独立的急性脊髓硬膜下血肿事件，间隔时间为8年10个月。这三次事件均表现为疼痛和肢体无力，而MRI检查确认了脊髓硬膜下血肿的存在。值得注意的是，这并非该患者首次出现神经系统症状，而是在GPA的病程中出现的独立事件。尽管GPA通常不会导致神经系统直接损伤，但其引发的血管炎和肉芽肿性炎症可能在某些情况下影响脊髓周围的结构，从而导致出血。

### GPA的发病机制与神经系统受累

GPA是一种由自身免疫反应引发的系统性血管炎，其特征为小血管的坏死性炎症以及肉芽肿性病变。该病的发病机制尚未完全明确，但普遍认为与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）有关，尤其是针对蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）的抗体。这些抗体可能通过激活补体系统和吞噬细胞，导致血管壁损伤和炎症反应。

在GPA的病程中，神经系统受累可以表现为多种形式。首先，系统性血管炎可能直接侵犯中枢神经系统，导致脑或脊髓的血管炎，进而引发出血或血栓形成。其次，肉芽肿性病变可能在颅内、脑膜或周围神经中形成，从而压迫神经结构。最后，远端肉芽肿病变可能通过间接机制影响神经系统，例如引起局部炎症反应或血管狭窄。

在本病例中，患者经历了三次脊髓硬膜下血肿事件，这在GPA中极为罕见。尽管GPA通常不会导致脊髓出血，但其引发的血管炎可能在某些情况下导致脊髓周围血管的脆弱性，从而增加出血风险。此外，患者的病史显示其在GPA的稳定期出现了血肿，表明这种出血可能并非由外伤或其他结构性病变引起，而是与疾病本身的病理生理过程相关。

### 病例回顾与治疗过程

该患者在2007年被诊断为GPA，表现为雷诺现象和慢性复发性血管炎活动。随后，她接受了免疫抑制治疗，包括每周15毫克的甲氨蝶呤（MTX）和系统性皮质类固醇治疗。在2012年，她出现了一次急性脊髓硬膜下血肿，位于颈椎至胸椎之间（C7-T4），MRI检查确认了出血的存在，而没有发现血管畸形。当时未进行血管造影，而是采用保守治疗，包括大剂量甲基强的松龙（Methylprednisolone）和随后的泼尼松（Prednisone）治疗，最终患者完全康复。

在2020年3月，患者再次出现急性脊髓硬膜下血肿，位于胸椎（T3-T10），MRI检查显示出血区域与脊髓信号强度不同，提示为硬膜下血肿。此次治疗同样采用保守方案，包括初始使用地塞米松（Dexamethasone）和随后的泼尼松治疗。同时，她接受了利妥昔单抗（Rituximab）的免疫抑制治疗，以减少皮质类固醇的使用。然而，由于担心新冠感染的风险，治疗延迟了一段时间。

在2020年12月，患者第三次出现脊髓硬膜下血肿，位于胸椎（T3-T10），MRI检查确认了出血的存在，并且没有发现血管畸形。此次治疗同样采用保守方案，包括大剂量泼尼松和利妥昔单抗。患者在治疗后出现了轻微的左下肢无力和感觉异常，但总体恢复良好。2021年2月的随访MRI显示出血已完全吸收，患者未再出现新的GPA活动，目前仍在接受泼尼松、甲氨蝶呤和利妥昔单抗的联合治疗。

### 脊髓硬膜下血肿的机制与诊断

脊髓硬膜下血肿通常与外伤有关，但在某些情况下，也可能由非外伤性因素引起。在GPA患者中，脊髓硬膜下血肿的机制可能与血管炎导致的血管壁脆弱性有关。Kobayashi等人提出，脊髓硬膜下出血可能来源于硬膜下或蛛网膜下腔，而蛛网膜下腔的结构较薄弱，可能更容易发生出血。

在本病例中，患者在三次不同的时间点出现了脊髓硬膜下血肿，且MRI检查均确认了出血的存在。值得注意的是，这三次事件均未发现结构性病变，如血管畸形，表明出血可能与GPA本身的病理过程有关。此外，患者的临床表现包括疼痛和轻度肢体无力，这些症状在脊髓硬膜下出血中较为常见，但完全恢复的情况也表明了保守治疗的有效性。

### 治疗策略与免疫抑制剂的选择

GPA的治疗通常分为两个阶段：诱导缓解期和维持缓解期。诱导缓解期的目标是快速控制疾病活动，通常使用高剂量皮质类固醇和免疫抑制剂，如环磷酰胺（Cyclophosphamide）或利妥昔单抗（Rituximab）。维持缓解期则使用较低剂量的免疫抑制剂，如甲氨蝶呤（MTX）或硫唑嘌呤（Azathioprine），以防止疾病复发。

在本病例中，患者在第一次出血事件后接受了环磷酰胺和泼尼松的联合治疗，取得了良好的效果。第二次出血事件后，她开始使用利妥昔单抗，以减少对皮质类固醇的依赖。然而，由于担心新冠感染的风险，治疗被延迟。第三次出血事件后，她再次接受了利妥昔单抗治疗，并配合泼尼松和甲氨蝶呤。尽管在治疗过程中存在延迟，但患者的症状仍然得到了有效控制，并且在随访MRI中显示出血已完全吸收。

### 临床意义与未来研究方向

本病例的特殊之处在于其经历了三次独立的脊髓硬膜下血肿事件，且均为自发性，而非外伤或其他结构性病变引起。这表明GPA可能在某些情况下导致脊髓周围血管的脆弱性，从而增加出血风险。此外，患者的临床表现和MRI结果均支持GPA为出血的主要原因，而非其他潜在因素。

尽管GPA通常不导致脊髓出血，但本病例显示了这种可能性。因此，对于GPA患者，尤其是那些在稳定期出现神经系统症状的患者，应保持高度的临床警惕。早期诊断和及时治疗对于预防神经系统损伤的不可逆性至关重要。此外，利妥昔单抗在GPA治疗中的应用显示出良好的安全性和有效性，尤其是在维持缓解期，其对减少药物副作用和提高患者生活质量具有重要意义。

### 结论

GPA是一种罕见的系统性血管炎，其对中枢神经系统的侵犯虽然不常见，但确实可能发生。脊髓硬膜下出血是一种罕见的表现，可能由血管炎导致的血管壁脆弱性引起。本病例显示了GPA患者在不同时间点出现脊髓硬膜下出血的情况，并且所有事件均通过保守治疗得到了良好控制。因此，对于GPA患者，尤其是那些在稳定期出现神经系统症状的患者，应保持高度的临床警惕，并在必要时采取免疫抑制治疗以预防进一步的神经系统损伤。同时，利妥昔单抗作为一种安全有效的免疫抑制剂，在GPA的治疗中具有重要地位，值得进一步研究和推广。