靶向Nav1.7与Nav1.8通道的PIKfyve抑制剂SGC-PIKFYVE-1在逆转炎症性和神经病理性疼痛中的作用与机制研究

本研究针对当前疼痛治疗中钠通道直接抑制剂存在副作用大、选择性差的问题，开发了一种新型PIKfyve抑制剂SGC-PIKFYVE-1。研究人员通过电生理学、药代动力学和行为学实验证实，该化合物能特异性抑制感觉神经元中的Nav1.7/Nav1.8通道，在神经病理性和炎症性疼痛模型中显著缓解机械和冷超敏反应，且不影响运动功能，为慢性疼痛治疗提供了新策略。

　　

慢性疼痛是全球性的健康难题，尤其神经病理性疼痛和炎症性疼痛因机制复杂、现有药物效果有限且副作用显著，亟需新治疗策略。电压门控钠通道（特别是Na_v1.7和Na_v1.8亚型）在疼痛信号传递中起核心作用，但直接靶向这些通道的药物常因缺乏选择性而引发不良反应。近年来，脂质激酶PIKfyve（1-磷脂酰肌醇-3-磷酸5-激酶）因其在膜转运和细胞信号中的关键作用成为研究热点，但其在疼痛调控中的功能尚不明确。

为此，研究人员在《Neurobiology of Pain》发表论文，探究了高选择性PIKfyve抑制剂SGC-PIKFYVE-1在疼痛治疗中的潜力。他们发现，该化合物不仅能有效抑制感觉神经元中的Na_v1.7和Na_v1.8通道电流，还可通过系统给药逆转多种疼痛模型中的异常敏感行为，且不具备运动障碍等副作用，为间接调控钠通道提供了新思路。

研究采用了几类关键技术方法：一是通过全细胞膜片钳记录分析大鼠背根神经节（DRG）神经元中钠、钙、钾电流的变化；二是利用小鼠进行药代动力学和脑渗透性评估（包括CD-1和Balb/C品系）；三是通过保留神经损伤（SNI）和辣椒素诱导的炎症模型开展行为学测试（使用von Frey纤毛和丙酮冷刺激）；最后通过Rotarod实验评估运动协调性。

3.1 SGC-PIKFYVE-1在体内稳定且耐受良好

药代动力学研究显示，SGC-PIKFYVE-1口服生物利用度良好，半衰期约3.5小时，在30 mg/kg剂量下可维持血浆浓度高于其细胞亲和力水平，且未引起明显不良反应。

3.2 SGC-PIKFYVE-1具有高脑渗透性

脑/血浆浓度比达到0.6，表明该化合物能有效穿过血脑屏障，为中枢作用奠定基础。

3.3 SGC-PIKFYVE-1抑制感觉神经元中的钠通道

电生理结果表明，10 μM SGC-PIKFYVE-1可降低Na_v1.7和Na_v1.8介导的钠电流，使稳态失活曲线超极化偏移4 mV，而Na_v1.8选择性阻断剂VX-548可完全模拟该效应，说明Na_v1.8是主要作用靶点。

3.4–3.5 对钙和钾通道无影响

同一浓度下，该化合物对电压门控钙通道（VGCCs）和钾电流（I_K+）均无显著影响，凸显其作用特异性。

3.5 SGC-PIKFYVE-1在神经病理性疼痛模型中发挥抗伤害作用

在SNI模型中，30 mg/kg SGC-PIKFYVE-1腹腔注射可剂量依赖性地缓解雄性和雌性小鼠的机械和冷超敏反应，持续4-6小时，且无性别差异。

3.6 在炎症性疼痛中同样有效

辣椒素诱导的炎症模型中，该化合物同样逆转机械超敏，效果在雄性和雌性中一致。

3.7 不影响正常感觉与运动协调

在未损伤小鼠中，SGC-PIKFYVE-1不改变基础机械/冷敏感性或运动功能，说明其安全性良好。

研究结论表明，PIKfyve抑制剂SGC-PIKFYVE-1通过选择性抑制Na_v1.7和Na_v1.8通道降低神经元兴奋性，从而在神经病理性和炎症性疼痛模型中产生持久抗伤害效果。该研究不仅首次揭示PIKfyve在疼痛信号调控中的关键作用，还提供了一种通过间接调控离子通道治疗慢性疼痛的新策略，避免了传统钠通道抑制剂的副作用，具有重要的转化价值。