外侧下丘脑神经降压素神经元通过NtsR信号通路缓解神经性和炎症性疼痛的机制研究

本研究针对慢性疼痛治疗手段匮乏的现状，聚焦外侧下丘脑神经降压素（LHANts）神经元在疼痛调控中的作用。通过化学遗传学技术特异性激活LHANts神经元，发现其能显著缓解神经损伤（SNI）和完全弗氏佐剂（CFA）诱导的机械性痛觉超敏，且该镇痛效应依赖神经降压素受体（NtsR）信号通路。这一发现为开发基于内源性神经肽系统的精准镇痛策略提供了重要理论依据。

　　

慢性疼痛作为一种严重影响生活质量的疾病，目前全球约有20%的成年人深受其困扰。与传统急性疼痛不同，慢性疼痛持续时间长，往往迁延不愈，给患者带来沉重的生理和心理负担。现有镇痛药物存在明显局限性：阿片类药物易导致依赖和成瘾，而非阿片类镇痛药又常伴有体重增加等不良反应。因此，探寻新的疼痛调控机制和开发新型镇痛策略成为疼痛研究领域的迫切需求。

神经降压素（Neurotensin, Nts）作为一种内源性神经肽，早期研究显示其在中枢神经系统内具有强效镇痛作用，甚至可与阿片类药物相媲美。然而，由于技术限制，科学家一直未能确定大脑中究竟是哪些神经元通过释放Nts来介导这种镇痛效应。这严重阻碍了基于Nts系统的镇痛疗法开发。

近日发表在《Neurobiology of Pain》的研究论文首次揭示了下丘脑外侧区（Lateral Hypothalamic Area, LHA）中表达神经降压素的神经元（LHA^Nts神经元）在慢性疼痛调控中的关键作用。该研究由密歇根州立大学神经科学项目的Rabail Khan等研究人员完成。

研究团队主要运用了化学遗传学技术、行为药理学分析、免疫组织化学和RNA原位杂交等技术手段。他们使用表达Cre重组酶的转基因小鼠（Nts^Cre小鼠），通过立体定位注射技术在LHA区特异性表达兴奋性DREADD受体hM3Dq，从而能够通过注射CNO化学遗传学手段精确激活LHA^Nts神经元。研究还建立了神经病理性疼痛（ spared nerve injury, SNI）和炎症性疼痛（complete Freund's adjuvant, CFA）两种小鼠模型，并采用von Frey纤维丝测试和热板试验评估机械性和热痛觉敏感性。

3.1. 化学遗传学策略成功激活LHA^Nts神经元

研究人员在Nts^Cre小鼠LHA区注射Cre依赖性AAV病毒，分别表达mCherry（对照组）或hM3Dq-mCherry（实验组）。免疫荧光结果显示，CNO处理能够特异性激活表达hM3Dq的LHA^Nts神经元，显著增加c-FOS表达，而对照组无此效应，证实了化学遗传学激活策略的特异性和有效性。

3.2. LHA^Nts神经元激活对正常小鼠热痛觉无影响

通过热板实验发现，激活LHA^Nts神经元对正常小鼠在不同温度（48℃、50℃和52℃）下的爪撤回潜伏期、跳跃潜伏期和跳跃次数均无显著影响，表明LHA^Nts神经元不参与急性热痛觉的调控。

3.3. LHA^Nts神经元激活不改变正常小鼠机械敏感性

von Frey实验显示，CNO介导的LHA^Nts神经元激活对正常小鼠的机械痛阈没有影响，进一步证实这些神经元在生理状态下不参与基础痛觉调节。

3.4. LHA^Nts神经元激活缓解神经病理性疼痛诱导的机械性痛觉超敏

在SNI模型小鼠中，激活LHA^Nts神经元能够完全逆转神经损伤引起的机械性痛觉超敏，将爪撤回阈值恢复至基线水平。有趣的是，RNAscope检测发现SNI手术后28天，LHA区Nts mRNA表达显著上调，表明神经损伤本身能够诱导Nts表达增加，但这种上调不足以产生镇痛效应，需要主动激活神经元才能发挥镇痛作用。

3.5. LHA^Nts神经元激活通过Nts信号缓解炎症性机械性痛觉超敏

在CFA诱导的炎症性疼痛模型中，激活LHA^Nts神经元同样能够完全逆转机械性痛觉超敏。重要的是，当使用NtsR1和NtsR2泛拮抗剂SR142948预处理后，CNO介导的镇痛效应被完全阻断，表明LHA^Nts神经元的镇痛作用依赖于神经降压素受体信号通路。同时发现CFA处理24小时后，LHA区Nts mRNA表达也显著上调，且这种上调具有对侧优势性。

研究结论表明，LHA^Nts神经元是内源性神经降压素的重要来源，其激活能够特异性缓解慢性疼痛状态下的机械性痛觉超敏，而对急性痛觉无影响。这种镇痛效应需要神经降压素通过其受体NtsR1和/或NtsR2介导的信号通路来实现。值得注意的是，慢性疼痛本身能够上调LHA区Nts表达，但这种分子水平的上调并不足以产生镇痛效应，需要神经元的主动激活和神经递质释放才能发挥功能。

该研究的重要意义在于首次确定了LHA^Nts神经元作为内源性疼痛调控系统的关键组成部分，为理解大脑如何调控慢性疼痛提供了新视角。研究发现LHA^Nts神经元仅在病理状态下发挥镇痛作用，而不影响生理性痛觉，这种特性使其成为理想的镇痛靶点——既能有效缓解慢性疼痛，又不会干扰正常的保护性痛觉功能。此外，研究揭示了神经降压素受体信号通路在其中的关键作用，为开发针对NtsR的新型镇痛药物提供了直接证据。未来通过特异性调控LHA^Nts神经元活性或增强Nts信号传导，可能为治疗神经性和炎症性慢性疼痛开辟新的治疗策略，有望解决当前镇痛药物成瘾性和副作用大的临床难题。