M1/M4受体激动剂Xanomeline跨物种抑制可卡因自我给药行为的机制研究及其治疗可卡因使用障碍的转化价值

本研究发现M1/M4胆碱能受体激动剂Xanomeline能显著降低大鼠与非人灵长类动物的可卡因选择行为，其效果与阳性对照安非他明维持治疗及增加非药物强化物价值的干预相当。该研究为缺乏FDA批准药物的可卡因使用障碍（CUD）提供了新型药理干预策略，证实了胆碱能系统调控中脑边缘多巴胺通路的关键作用。

　　

Highlight

本研究验证了M₁/M₄偏好型毒蕈碱激动剂Xanomeline在雄性和雌性大鼠及非人灵长类动物中减弱可卡因自我给药行为的一致性效果。在可卡因vs食物选择实验中，重复Xanomeline治疗显著降低大鼠可卡因选择，其效应与药理（安非他明维持）和非药理（增加替代强化物价值）阳性对照相当。在猴子急性预处理实验中，Xanomeline在四分之三个体中降低可卡因选择，并在多重强化程序中选择性抑制可卡因维持反应而非食物维持反应。

Subjects（研究对象）

总计36只斯普拉格-杜利大鼠（18雄/18雌）购自Envigo公司。实验开始时所有大鼠年龄6-8周，雌性体重225-275g，雄性250-300g。所有个体在AAALAC认证的饲养室内单笼饲养，维持12小时光暗循环（暗期晚6点至早6点），自由获取Tekland大鼠饲料和饮水。

Repeated 5-day xanomeline treatment on cocaine choice in male and female rats（重复5天Xanomeline治疗对雄雌大鼠可卡因选择的影响）

图1显示重复5天载体和Xanomeline（1.0-10 mg/kg/天）处理对雄雌大鼠可卡因vs食物选择的影响。Xanomeline治疗减弱了可卡因选择，事后分析表明5.6（p=0.01）和10 mg/kg/天（p=0.04）剂量均显著降低可卡因选择（可卡因剂量：F(2,18)=257, p<0.0001；Xanomeline剂量：F(2.9,26.4)=6.5, p=0.002；交互作用：F(3.9,32.6)=4.8, p=0.004；图1A）。Xanomeline治疗未显著改变食物强化反应或总输注数。

Discussion（讨论）

本研究证实M₁/M₄偏好型激动剂Xanomeline在跨物种和性别中减弱可卡因自我给药的有效性。主要发现有三：首先，Xanomeline治疗显著减弱雄鼠的可卡因vs食物选择，此结果与既往雄性大鼠研究一致，并首次延伸至雌性大鼠及多重与并行程序中的可卡因自我给药行为。