基于新一代测序技术的血管球瘤突变谱解析及其临床转化应用研究

本文首次采用新一代测序（NGS）技术系统揭示血管球瘤（GT）的分子遗传特征，发现KRAS、TP53等关键基因突变与高肿瘤突变负荷（TMB）显著相关，并首次报道CDK4/CDK6扩增与良性/不典型GT的关联，为GT的精准诊断和靶向治疗提供了重要分子依据。

　　

Highlight

患者与样本

本研究经复旦大学附属中山医院伦理委员会批准（批准号：B2023-276）。收集2014年1月1日至2023年7月31日经病理科确诊的血管球瘤（GT）病例，所有样本为福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织，共涉及69名患者的74份样本，其中2例患者同时提供了原发灶和1年内复发病灶组织。

临床与病理特征

经质控筛选后，44例GT样本进入基因组分析环节，随访时间0.67-89个月，其中5例复发，39例无复发转移。另有51例样本可用于肿瘤微环境分析。

讨论

GT作为罕见软组织肿瘤，其分子特征研究有限。早期研究报道其与神经纤维瘤病（NF）相关，NF相关GT存在NF1双等位基因失活并激活MAPK通路，但散发性GT缺乏NF1变异。本研究虽发现1例NF2同义突变，但无NF临床表现。值得注意的是，本研究首次通过NGS技术系统揭示GT的突变谱：最常见为G-A碱基转换，高频突变基因包括BCL2L11、MUC16、KRAS和BCR。拷贝数变异（CNV）以缺失为主，而CDK4（9.1%）和CDK6（6.8%）扩增仅见于良性/不典型GT。高TMB与KRAS、TP53突变显著相关。通路富集分析显示远端GT以KRAS突变为主，近端部位则多见BRAF V600E突变。不典型/恶性GT可能涉及上皮间质转化（EMT）通路。肿瘤微环境分析提示冷肿瘤更常见于男性患者（P=0.0686）。