综述：WNT信号在甲状腺乳头状癌中的作用：机制、表观遗传调控、治疗耐药性及新兴临床策略

本综述深入探讨了WNT信号通路（包括经典β-catenin依赖和非经典途径）在甲状腺乳头状癌（PTC）中的核心作用，揭示了其通过调控上皮-间质转化（EMT）、癌症干细胞（CSC）特性及与MAPK、PI3K/AKT等通路串扰，导致放射性碘（RAI）耐药和免疫逃逸的机制，并展望了靶向WNT联合临床治疗的转化前景。

　　

Historical Perspective and Milestone Discoveries in WNT Research in Cancer

WNT信号通路的研究始于20世纪80年代初，科学家在小鼠乳腺肿瘤中发现了Int1基因，随后证实其为果蝇wingless（wg）基因的同源物，这一发现由Nusse和Varmus于1982年完成，标志着WNT生物学与肿瘤发生关联研究的开端。“WNT”一词由wingless和Int1组合而成，象征着发育生物学与肿瘤学的交汇。

Molecular Mechanisms

在甲状腺乳头状癌（PTC）中，WNT通路的异常激活通过驱动上皮-间质转化（EMT）、促进癌症干细胞（CSC）表型及与其他致癌通路（如MAPK、PI3K/AKT、TGF-β）的串扰，导致肿瘤去分化、转移和治疗耐药。经典WNT/β-catenin通路通过稳定β-catenin蛋白，使其进入细胞核激活靶基因转录，而非经典通路（如WNT/PCP和WNT/Ca²⁺）则通过调控细胞极性和钙信号参与肿瘤进展。WNT信号还在肿瘤免疫调控中发挥关键作用，例如通过调节T细胞功能和免疫检查点分子表达促进免疫逃逸。

Crosstalk Between WNT Signaling and Oncogenic Pathways in Cancer

WNT信号与多种致癌通路形成动态网络，增强肿瘤的可塑性和耐药性。在PTC中，WNT与MAPK通路（尤其BRAF<>突变）协同促进EMT和CSC特性；与PI3K/AKT通路交互增强细胞存活和代谢重组；与TGF-β通路合作驱动纤维化和转移微环境形成。这种多通路交叉对话不仅加速肿瘤进展，还导致对靶向治疗（如激酶抑制剂）和免疫疗法的抵抗。

Mechanisms of WNT Signaling in Cancer Stem Cell Maintenance and Therapeutic Resistance

癌症干细胞（CSC）相关基因（如OCT4、SOX2、NANOG、CD44）通过WNT信号维持自我更新和耐药性。在PTC中，WNT激活上调这些多能性因子，促进细胞去分化和放射性碘（RAI）抵抗，其中钠碘同向转运体（NIS）表达下调是关键机制。此外，WNT驱动的CSC特性还通过ALDH活性和侧群细胞表型增强化疗与放疗耐受。

Epigenetic and Post-Transcriptional Regulation of WNT Signaling in Cancer

表观遗传机制和非编码RNA精细调控WNT通路。DNA甲基化（如APC、SFRP基因启动子超甲基化）、组蛋白修饰（如H3K27me3）和染色质重塑可沉默WNT抑制因子，导致通路持续激活。microRNA（如miR-21、miR-155）和长链非编码RNA（如H19、MALAT1）通过靶向WNT组分（如β-catenin、DKK1）在转录后层面调节信号强度，形成复杂的反馈环路。

Translational Opportunities: Therapeutic Targeting of WNT and Epigenetic Axes in PTC Resistance

靶向WNT通路及其表观调控轴为克服PTC耐药提供新策略。小分子抑制剂（如PORCN抑制剂LGK974、β-catenin拮抗剂PKF115-584）在临床前模型中显示可恢复RAI敏感性和抑制转移。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA去甲基化剂（如地西他滨）通过逆转WNT抑制因子沉默增强治疗效果。联合策略（如WNT抑制剂+免疫检查点阻断或MAPK通路抑制）已成为临床试验重点方向。

Challenges, Gaps, and Future Directions

PTC治疗的主要挑战在于肿瘤去分化导致的RAI耐药，其中WNT信号介导的NIS和甲状腺特异性基因（如TPO、PAX8）沉默是关键环节。未来需深入探索WNT与肿瘤微环境（TME）中成纤维细胞、缺氧区域的相互作用，并开发特异性靶向非经典WNT通路的制剂。多组学分析和患者衍生模型将有助于鉴定生物标志物和个性化治疗策略。

Conclusion

WNT信号在PTC的发生、进展和治疗耐药中发挥核心作用，通过调控EMT、CSC特性、免疫微环境和表观遗传修饰驱动肿瘤恶性演化。靶向WNT通路及其交叉网络有望克服RAI耐药和转移挑战，但需进一步开展机制研究和临床验证以推动转化应用。