孕前社会隔离通过神经化学、神经内分泌与神经炎症通路诱导雄性后代青春期风险决策行为

本研究针对孕前慢性应激对后代神经发育的影响机制，通过建立社会隔离雌鼠模型，发现其雄性青春期后代出现风险决策行为增强和认知功能障碍，并揭示了前额叶皮层中GLU/GABA平衡失调、GFAP/CD11b介导的神经炎症及血浆oxytocin/vasopressin/prolactin水平异常等关键机制，为青春期精神疾病防治提供了新靶点。

　　

青春期作为神经发育的关键窗口期，其特有的风险决策行为与认知模式既是生理性适应过程，也可能演变为精神疾病的早期症状。尽管孕期应激对后代的影响已被广泛研究，但孕前阶段母亲经历慢性应激对子代神经行为发育的影响机制尚不明确。尤其在社会隔离这类心理应激模型中，母体孕前应激如何通过改变神经化学、神经内分泌与神经炎症通路，进而诱导后代出现持续性行为表型，仍是神经科学领域的重要科学问题。

为此，研究团队在《Progress in Lipid Research》发表了一项创新性研究，通过建立社会隔离雌鼠模型，系统探究了孕前应激对其雄性青春期后代行为表型与分子机制的影响。研究人员将雌鼠从断奶后至青春期分为群养（GRP）与隔离饲养（ISO）两组，交配后观察其雄性后代在不同饲养环境（GRP/GRP、ISO/GRP、ISO/ISO）下的行为变化与神经生物学指标。研究综合运用了开放场地（OF）、高架十字迷宫（EPM）、被动回避（PA）和新物体识别（NOR）等行为学测试，并通过高效液相色谱（HPLC）分析前额叶皮层谷氨酸（GLU）和γ-氨基丁酸（GABA）水平，蛋白质免疫印迹（Western blot）检测胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、CD11b和神经生长因子（NGF）表达，以及酶联免疫吸附测定（ELISA）定量血浆中催产素（oxytocin）、血管加压素（vasopressin）和催乳素（prolactin）浓度。

3.1. 风险决策行为显著增强

通过OF和EPM测试发现，ISO雌鼠后代无论青春期是否隔离饲养，均表现出典型风险决策行为：在OF中心区停留时间延长、进入中心延迟时间缩短，在EPM开臂停留时间增加。其中ISO/ISO组还出现总运动距离增加，提示应激叠加效应可能进一步加剧行为异常。

3.2. 认知功能明显受损

PA实验显示ISO后代进入暗室的潜伏期显著缩短，NOR测试中辨别指数下降，表明长期记忆与学习能力受损。这提示孕前应激可能通过损害认知评估能力，间接促进行为冲动性。

3.3. 兴奋-抑制平衡失调

前额叶皮层中，ISO/GRP组GLU水平升高且GLU/GABA比值增大，而ISO/ISO组GABA含量显著降低。表明孕前应激可破坏皮层兴奋-抑制平衡，且后代青春期是否经历二次应激会影响特定神经递质的改变模式。

3.4. 神经内分泌系统紊乱

所有ISO后代血浆oxytocin水平均下降，而ISO/ISO组vasopressin和prolactin浓度升高。提示下丘脑-神经垂体系统功能紊乱可能与风险决策行为形成密切相关。

3.5. 神经炎症与神经营养因子异常

仅在经历二次应激的ISO/ISO后代中，前额叶GFAP（星形胶质细胞标志物）和CD11b（小胶质细胞标志物）表达升高，而ISO/GRP组NGF含量降低。表明神经炎症激活与神经保护机制受损可能共同参与行为表型的形成。

本研究首次揭示孕前社会隔离可通过多系统交互作用影响后代神经发育：一方面通过破坏GLU/GABA平衡损害认知控制功能，另一方面通过激活神经胶质细胞和改变神经肽水平，共同促使青春期风险决策行为的发生。尤其值得注意的是，后代若在青春期再次遭遇社会隔离（二次应激），会进一步加剧神经炎症反应，但对神经内分泌与神经递质系统的影响模式与单次应激后代存在差异。这一发现不仅为理解孕前应激的跨代效应提供了新视角，更提示青春期作为干预窗口的重要性——针对兴奋-抑制平衡、神经炎症和oxytocin系统的调控可能成为预防青少年冲动行为与精神疾病的新策略。