综述：解析tau蛋白病理在自闭症谱系障碍中的作用

本综述系统探讨了tau蛋白病理（如异常磷酸化）在自闭症谱系障碍（ASD）中的作用机制，重点分析其对神经元细胞骨架（微管/MT、微管相关蛋白/MAPs）和突触可塑性的影响，并提出tau病理可能作为ASD诊断的新型生物标志物（如血浆tau检测），为神经发育障碍的病理机制和临床策略提供新视角。

　　

临床方面与病理背景

自闭症谱系障碍（ASD）是一种早期发病的神经精神疾病，核心症状包括社交障碍、语言沟通异常和刻板重复行为。其病理特征涉及大脑发育异常，尤其是树突棘和轴突改变导致的突触可塑性紊乱。近年来ASD发病率显著上升（WHO统计显示男女比例达4:1），但致病机制仍未完全明确，遗传因素（如单核苷酸变异、拷贝数变异CNVs）和细胞骨架功能缺陷被证实是关键环节。

细胞骨架异常的核心作用

神经元细胞骨架（由微管、肌动蛋白丝和中间纤维构成）是维持神经元极性和形态的基础。在ASD中，微管相关蛋白（MAPs）和肌动蛋白的编码基因突变（如MAPT基因）可直接导致细胞骨架紊乱，进而影响轴突运输和突触形成。其中，tau蛋白作为重要的MAPs家族成员，其功能失调与ASD的神经发育缺陷密切相关。

Tau蛋白的生理与病理角色

Tau蛋白由染色体17q21的MAPT基因编码，通过可变剪接产生6种异构体，主要功能是促进微管组装和稳定性。然而，病理性的翻译后修饰（PTMs，如过度磷酸化）会使其丧失正常功能，转化为毒性蛋白，破坏微管动力学，并形成神经原纤维缠结（NFTs）——这与阿尔茨海默病（AD）的病理特征高度相似。研究表明，ASD患者脑样本中存在NFTs和螺旋丝（PHFs），且血浆中检测到异常tau沉积，提示tau病理可能跨疾病共存。

Tau病理与ASD的机制关联

在ASD模型中，tau的毒性修饰（如超磷酸化）通过以下途径加剧病理：

1. 1.

   微管稳定性失衡：影响细胞器、脂质和蛋白质的轴突运输，导致神经元连接障碍；

2. 2.

   突触功能紊乱：损害突触可塑性相关信号通路（如激酶/磷酸酶活性异常）；

3. 3.

   神经发育滞后：毒性tau干扰大脑早期发育程序，加重ASD的行为表型。

   此外，外周组织（如血浆）中病理tau的检出，为其作为ASD生物标志物提供了可能性。

研究局限与前景

当前研究仍存在样本量不足、动物模型与人类病理差异等问题。但tau病理在ASD中的角色已引发广泛关注，未来需深入探索：

• •

  Tau特异性PTMs在ASD亚型中的分布规律；

• •

  靶向tau的治疗策略（如激酶抑制剂）是否可改善ASD症状；

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  开发基于外周体液tau检测的辅助诊断工具。

结论

Tau蛋白病理通过破坏细胞骨架完整性、干扰微管动态和突触功能，参与ASD的神经发育缺陷进程。进一步阐明其机制不仅有助于理解ASD的病因，也可能为开发新的生物标志物和治疗手段提供关键突破口。