综述：儿童注意缺陷/多动障碍（ADHD）下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍的系统综述与Meta分析

本综述系统评估了儿童ADHD患者HPA轴功能的多项生物标志物，发现其存在基础分泌（如晨起皮质醇）与应激反应性皮质醇的普遍降低（呈现HPA轴低活性），尤其在多动-冲动（ADHD-HI）亚型和血液检测中最为显著，为ADHD的神经内分泌机制提供了重要证据。

　　

背景

注意缺陷/多动障碍（Attention-deficit/hyperactivity disorder, ADHD）是儿童期最常见的一种神经发育障碍，以持续存在的注意不集中、多动和冲动为特征。下丘脑-垂体-肾上腺轴（Hypothalamic-Pituitary-Adrenal axis, HPA轴）的功能失调已被提出是其潜在的神经生物学机制之一，但既往各项研究的结果并不一致。

目的

本研究旨在通过多种生物标志物，量化比较18岁以下ADHD患儿与典型发育（Typically developing, TD）对照组在HPA轴功能上的差异。TD儿童被定义为未诊断患有ADHD或任何其他精神或神经发育障碍的个体。

方法

研究遵循PRISMA指南，对1999年至2025年间发表的研究进行了系统综述和随机效应Meta分析。通过系统检索PubMed、Embase、Web of Science、SpringerLink、中国知网（CNKI）、万方、维普（VIP）和中国生物医学文献数据库（CBM），纳入了报告促肾上腺皮质激素（ACTH）、基础皮质醇（唾液或血液）、皮质醇觉醒反应（Cortisol awakening response, CAR）、应激反应性皮质醇或头发皮质醇浓度（Hair cortisol concentration, HCC）的研究。合并效应量以标准化均值差（Standardized mean differences, SMD）及其95%置信区间（95% CIs）表示。采用I²统计量评估异质性，通过漏斗图和Egger’s检验考察发表偏倚。

结果

共34项研究（n=4,635人；ADHD组2,559人，TD对照组2,076人）符合纳入标准。与TD对照组相比，ADHD患儿的晨起觉醒皮质醇（SMD = -0.63, 95% CI -0.93至-0.34）、觉醒后30分钟皮质醇（SMD = -0.39, 95% CI -0.54至-0.23）、下午皮质醇（SMD = -0.85, 95% CI -1.63至-0.06）以及测试后皮质醇（SMD = -2.14, 95% CI -3.93至-0.34）均显著降低。两组在ACTH、CAR、测试前皮质醇或HCC上未见显著差异。亚组分析显示，在血液基质中检测出的效应量大于唾液基质，来自中国的研究效应量更大；这种低皮质醇特征在多动-冲动（ADHD-HI）亚型中最为明显。Meta回归未发现显著的调节因子，也未检测到发表偏倚的证据。

结论

ADHD可能表现出一种一致的HPA轴低活性模式，影响其基础分泌和应激反应能力，而ACTH、CAR和HCC似乎未受影响。该效应在ADHD-HI亚型以及用血液测量皮质醇时最为强烈，表明存在亚型特异性和基质依赖性的神经内分泌表型。这些发现可能支持HPA轴失调是ADHD的一个潜在生物学关联因素。

讨论

本项系统综述和Meta分析综合了1999年至2025年间发表的34项研究的数据，检验了ADHD儿童HPA轴功能的八种生物学上不同的生物标志物。与TD儿童相比，ADHD患儿在晨起觉醒皮质醇、觉醒后30分钟皮质醇、下午皮质醇和测试后皮质醇水平上均显著降低，这表明其基础HPA活性和阶段性应激反应能力存在普遍性减弱。

与之形成对比的是，ACTH、CAR和HCC在组间未显示显著差异。ACTH作为HPA轴的中枢驱动信号未见改变，可能提示其功能失调主要位于垂体下游或肾上腺水平。CAR的保留表明ADHD患儿维持了应对日常预期需求的快速动员能力。HCC反映的是长达数周至数月的累积分泌，其无差异可能意味着慢性负荷在两组间相似，或者其测量的是总输出而非动态调节，后者在ADHD中受损更明显。

亚组分析揭示了重要的异质性来源。在血液中测量的皮质醇差异大于在唾液中测量的，这可能源于血液测量具有更高的分析灵敏度或更直接地反映了未被唾液腺代谢影响的循环激素水平。来自中国的研究显示出更大的效应量，这可能与文化特异性应激源、诊断实践或遗传背景有关。最引人注目的发现是，低皮质醇表型在ADHD-HI亚型中最为突出，这与该亚型更高的行为唤醒和冲动性相一致，可能指向一个具有独特神经内分泌基础的临床亚型。

这些发现被置于一个更广阔的神经生物学框架中。早期的ADHD模型聚焦于前额叶-纹状体回路的功能障碍和儿茶酚胺能失衡。当代观点则整合了应激生物学，特别是“非稳态负荷”模型，该模型认为应激反应系统的重复或 prolonged 激活会带来累积的生理负担，从而 disrupt 大脑发育和行为。在ADHD中经常报道的低皮质醇和迟钝的皮质醇反应可以被解释为慢性应激和非稳态超负荷的生物学特征。糖皮质激素的改变可以直接损害对自上而下控制至关重要的神经回路——即前额叶皮层、前扣带皮层和海马体——这些区域本就与ADHD的症状学有关。

此外，HPA轴和儿茶酚胺能系统是双向连接的：实验研究表明，糖皮质激素调节多巴胺的合成、受体敏感性和再摄取，从而影响奖赏反应性和冲动行为。这种交互对话表明，应激和奖赏回路相互作用，产生了ADHD中观察到的多样化的临床 profiles。将HPA轴失调嵌入已确立的儿茶酚胺能模型中，或许能更好地捕捉症状表达、治疗反应和共病方面的个体差异，从而推动建立更细致、更基于生物学的ADHD理论。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，纳入研究的异质性较高，尤其在采样时间、 assay 方法和ADHD亚型分类方面。其次，大多数研究未充分考虑混杂因素，如合并症、药物治疗史和社会经济状态。第三，针对ACTH和HCC的研究数量相对较少，限制了统计检验效能。最后，纳入研究多为横断面设计，无法推断因果关系。

未来方向

未来的研究应致力于：采用标准化方案前瞻性地收集多重HPA轴标志物；结合神经影像学或遗传学测量进行多模态评估；深入探索ADHD不同临床亚型及共病条件下的神经内分泌特征；并调查皮质醇模式作为预测治疗反应的潜在生物标志物的价值。