针对rhynchines A–E框架的综合性研究工作

《Results in Chemistry》：Synthetic efforts toward the framework of rhynchines A–E

本研究通过三步法成功构建了瑞幸碱A–E的6/5/7/5四环骨架，采用还原胺化、酯水解和弗列尔-克拉夫特酰基化策略，解决了α-乙基化难题，实现了乙基取代四环化合物的合成，并合成了多个高级中间体。

　　这项研究围绕着一种新型的吲哚生物碱——Rhynchines A–E的全合成展开。这些化合物是从传统中药“钩藤”（Uncaria rhynchophylla）中分离得到的，具有独特的分子骨架和显著的生物活性。它们的结构通过核磁共振（NMR）、圆二色谱（CD）以及X射线晶体学得到了确认。其中，Rhynchine A和Rhynchine B表现出对T型电压门控钙通道（T-VGCC）亚型Ca?3.1的显著抑制作用，而Rhynchine C–E的抑制效果较弱。分子对接模拟进一步揭示了Rhynchine A和B中四氢呋喃环的α构型在与Ca?3.1相互作用中的关键作用。

Rhynchines A–E的结构特征不仅为合成带来了挑战，也提供了开发新反应和策略的平台。其强大的生物活性表明，它们可能成为设计新型Ca?3.1抑制剂的有前景的“命中化合物”。因此，对这些生物碱的全合成不仅在化学方法学发展上具有重要意义，也在生物医药研究中具有应用价值。

2024年，Zhao及其团队首次通过仿生方法完成了Rhynchines A–E的对映异构合成，共经历了12步反应。随后，我们的研究团队开发了一种汇聚的非仿生合成策略，成功完成了(?)-Rhynchine A、(+)-Rhynchine C和(+)-Rhynchine E的对映选择性全合成，共经历了11步反应。本文进一步探索了一种新的合成路线，旨在高效构建这些生物碱的立体四环核心骨架，并合成多个关键中间体，为最终的全合成奠定基础，同时也推动了该领域的合成方法学发展。

基于对Rhynchines A–E结构的详细分析和对相关文献的全面回顾，我们设计了如图3所示的逆合成路线。Rhynchine A和B中的α-四氢呋喃环可以通过化合物11进行选择性还原。受到Qin团队研究的启发，我们提出了一种新型的CRI反应（环丙烷化/环-opening/亚胺环化），用于构建化合物11中的多取代四氢吡咯-四氢呋喃环系统。该反应涉及金属卡宾对关键中间体14中的Δ14,15双键的α面进攻，生成中间体13，随后环丙烷环-opening形成亚胺中间体12，最终通过亚胺环化反应得到目标化合物11。对于Rhynchine C–E中的β-四氢呋喃环，我们同样通过CRI反应构建关键中间体14，并在后期进行功能基修饰以得到目标产物。关键中间体14则通过氧化化合物15获得，而化合物15则由化合物16的弗里德尔-克rafts酰化反应构建，其中化合物16可以通过SN2反应由片段17和18合成。

根据逆合成分析，我们首先合成弗里德尔-克rafts环化反应的前体21。已知化合物19与3-(2-溴乙基)吲哚18在SN2反应条件下反应，得到化合物20，产率高达68%。然而，在碱性水解后的酸性提取过程中，化合物21形成了相应的三级铵盐。这种盐在水中高度溶解，无法通过常规的提取方法有效纯化。因此，我们需要开发一条替代的合成路线，以获得含有酰胺的环化前体25。

如图5所示，化合物22与线性谷氨酸片段23在NaBH3CN的还原条件下进行还原性胺化反应，顺利得到化合物24，产率约为66%。随后，化合物24在碱性水解条件下转化为环化前体25，产率约为70%。在成功获得含有乙基的四环中间体25后，我们继续探索通过CRI反应构建α,β-不饱和酮，以最终形成四氢呋喃环。在这一过程中，首先通过Boc保护生成化合物28，随后在LiHMDS/TMSCl条件下转化为烯醇硅醚35。值得注意的是，当35在Saegusa氧化条件下反应时，意外得到了三级醇36，产率78%（dr = 2:1），而不是预期的α,β-不饱和酮37。根据反应观察，我们推测35首先被氧化生成亚胺中间体，随后被水攻击得到化合物36。此外，化合物28也可以通过LiHMDS和Davis试剂直接转化为36，产率约为36%。

为了构建最终的四氢呋哺环，我们尝试利用化合物36通过酯化反应引入侧链，随后在Rh催化下进行C–H键插入反应，得到化合物40。然而，由于三级醇的显著空间位阻，我们无法在各种条件下（如DCC/DMAP、DIC和EDCI）启动酯化反应。我们还尝试了两种替代策略，使用新鲜制备的烯酮37进行Cu催化的CRI反应和氧化自由基加成反应，但均未获得目标产物。由于起始材料37的不稳定性，它转变为化合物38，该化合物具有稳定的平面共轭结构，并失去了其手性中心，因此不适合后续的合成研究。

在构建最终的四氢呋喃环过程中，我们尝试了多种策略。首先，我们通过酯化反应引入侧链，但受三级醇的空间位阻影响，未能成功。随后，我们尝试了其他方法，如使用Cu催化的CRI反应和氧化自由基加成反应，但同样未获得预期结果。由于起始材料37的不稳定性，它在反应过程中转变为化合物38，该化合物虽稳定，但失去了手性中心，因此无法继续后续合成。

本研究的成果在于成功开发了一种快速构建四环核心骨架的方法。从商业可得的氨基酸出发，通过三步反应：还原性胺化、酯基水解和弗里德尔-克rafts酰化反应，我们得到了目标的6/5/7/5四环骨架。在尝试α-乙基化反应失败后，我们通过在五元内酰胺形成前引入乙基，成功合成了乙基取代的6/5/7/5四环化合物。通过获得多个高级四环中间体，我们为后续的全合成研究奠定了基础，并为该领域的合成方法学发展做出了贡献。

Rhynchines A–E的全合成不仅具有重要的方法学意义，也展现了其在生物活性方面的潜力。这些化合物的结构特征使其成为研究复杂分子合成的理想模型，同时也为开发新的反应策略提供了契机。在实际应用中，这些生物碱可能作为新型钙通道抑制剂的前体，为药物开发提供新的方向。通过本研究的探索，我们不仅提高了合成效率，也解决了在合成过程中遇到的多个技术难题，如如何避免三级铵盐的形成、如何克服空间位阻对反应的影响等。

此外，本研究还涉及对反应条件的系统优化。在弗里德尔-克rafts酰化反应中，我们尝试了多种条件，包括（COCl）2/AlCl3、SOCl2/AlCl3、P2O5、Tf2O和ZnCl2等，但均未获得理想的产率。最终，通过使用多磷酸（PPA）作为反应条件，在甲苯中于85°C下反应，我们成功合成了目标产物34，产率高达46%。这一发现不仅解决了反应条件的问题，也为后续的合成研究提供了新的思路和方法。

在构建α,β-不饱和酮的过程中，我们尝试了多种策略，包括使用Rh催化剂进行C–H键插入反应，但受起始材料37的不稳定性影响，未能成功。我们还尝试了其他方法，如使用Cu催化剂进行CRI反应和氧化自由基加成反应，但同样未获得目标产物。由于起始材料37的不稳定性，它在反应过程中转变为化合物38，该化合物虽稳定，但失去了手性中心，因此无法继续后续合成。

通过本研究的探索，我们不仅提高了合成效率，也解决了在合成过程中遇到的多个技术难题。例如，在构建含有乙基的四环中间体时，我们成功避开了三级铵盐的形成，通过引入乙基在五元内酰胺形成前，提高了反应的选择性和产率。此外，在优化弗里德尔-克rafts酰化反应条件时，我们找到了一种既能避免分解又能提高产率的条件，即使用多磷酸作为反应试剂，在甲苯中于85°C下反应。这一发现不仅为合成过程提供了新的方法，也为该领域的合成方法学发展提供了新的思路。

总的来说，这项研究展示了在复杂分子合成中，如何通过合理的反应设计和条件优化，克服合成中的各种挑战。从商业可得的氨基酸出发，通过一系列反应步骤，我们成功构建了目标的四环核心骨架，并合成了多个关键中间体。这些成果不仅为Rhynchines A–E的全合成提供了可行的路径，也为其他类似结构的合成提供了参考。同时，这些化合物的生物活性表明，它们在药物开发中具有潜在的应用价值，尤其是在钙通道抑制剂的开发方面。通过本研究的探索，我们不仅推动了合成方法学的发展，也为生物医药研究提供了新的方向和工具。