COX-2和HER2蛋白表达对结直肠癌患者预后的影响：一项来自北非地区的探索性研究

《Revista Espa?ola de Patología》：The implications of COX-2 and HER2 protein expression for the prognosis of colorectal cancer patients: An exploratory study from the North African region

结直肠癌患者COX-2和HER2蛋白过表达与临床病理特征及预后的相关性研究。采用回顾性队列研究，纳入2016-2021年70例 stage I-IV结直肠癌患者，通过免疫组化分析发现COX-2阳性率82.9%，HER2阳性率2.9%。COX-2过表达与女性性别、血管侵犯、淋巴结转移、远处转移、TNM分期及不良预后显著相关；HER2过表达与年轻年龄、高淋巴结转移率、复发风险增加及低无复发生存率相关。结论提示COX-2和HER2可作为结直肠癌预后标志物，其表达状态需纳入分子分型体系。

　　

Fatima El Agy|Sara Bahja|Mohammed El Abkari|Sidi Adil Ibrahimi|Karima El Rhazi|Laila Chbani|Nada Lahmidani

摩洛哥非斯市西迪穆罕默德本阿卜杜拉大学医学院、药学院和牙医学院生物医学与转化研究实验室

摘要

背景

COX-2和HER2蛋白在结直肠癌中的预后价值仍存在争议，且在北非地区尚未进行过相关评估。本研究探讨了COX-2和HER2过度表达与临床病理特征及患者生存期之间的关联。

方法

2016年至2021年间，共有70名I-IV期结肠腺癌患者被纳入本研究，采用前瞻性和回顾性方法进行分析。通过组织微阵列（4微米）检测COX-2和HER2蛋白的表达情况，并利用Kaplan-Meier方法比较不同COX-2和HER2表达状态患者的总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）。

结果

58例（82.9%）患者COX-2蛋白表达阳性，2例（2.9%）患者HER2蛋白表达阳性。COX-2表达与女性性别、血管侵犯、淋巴结转移、远处转移、TNM分期及较差的总生存期相关；HER2表达则与年轻年龄、阳性淋巴结存在及较高的淋巴结比例、较高的复发率及较低的无复发生存期相关。

结论

本研究强调了COX-2和HER2表达在结直肠癌患者预后中的重要性。临床病理特征与COX-2和HER2表达之间的关联表明，需要将这些生物标志物纳入结直肠癌的病理分子分类中。生存分析结果显示，COX-2和HER2表达与结直肠癌患者的总生存期和无复发生存期缩短有关。

引言

结直肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，2020年全球新发病例约为193万例，死亡人数为93.5万例。¹在摩洛哥，结直肠癌是第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。¹该疾病具有多步骤癌变特征，表现为多个癌基因（如K-ras、N-ras、APC）或肿瘤抑制基因（如p53）的连续突变。²对结直肠癌发生机制和肿瘤分子生物学的深入理解有助于识别能够预测复发率、生存期及治疗效果的分子标志物。包括微卫星不稳定（MSI）、RAS突变和BRAF突变在内的遗传变异分析已成为全球预测患者预后的标准方法。^{3, 4, 5}然而，其他生物标志物（如环氧化酶-2（COX-2）和人表皮生长因子受体2（HER2）尚未获得临床应用批准，尤其是在中东和北非地区。

HER2癌基因编码一种跨膜酪氨酸激酶，属于EGFR家族（HER2/EGFR/ERBB）。⁶HER2激活会触发多种信号传导途径，导致细胞增殖、分化、凋亡抑制及肿瘤进展。⁷多项研究表明，HER2基因扩增会降低患者对EGFR靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗和帕尼替尼）的敏感性。^{8, 9}HERACLES II期试验表明，HER2靶向药物（曲妥珠单抗和拉帕替尼）联合使用可为HER2阳性的转移性结直肠癌患者提供新的治疗选择。¹⁰尽管多项研究报道了结直肠癌患者中HER2蛋白过度表达/基因扩增的现象，但这些研究样本量通常较小。不同研究中HER2过度表达率差异较大，范围从0%到84%不等。^{10, 11}此外，关于HER2过度表达与临床病理特征之间的关联存在矛盾结论，其临床意义亟待进一步明确。^{8, 11}

环氧化酶（COXs）是调控细胞增殖和肿瘤发生的重要酶类，参与前列腺素的合成，催化花生四烯酸转化为多种产物。目前已发现两种COX亚型：COX-1和COX-2。¹²COX-2在肿瘤异型增生、肿瘤发展和进展中起关键作用，涉及细胞增殖、转化、生长、转移及侵袭的调控。¹²免疫组化（IHC）结果显示，93%的结肠癌和87%的直肠癌中存在COX-2表达升高。^{13, 14}多项研究表明COX-2在结直肠癌发生过程中发挥重要作用，且与更具侵袭性的肿瘤及较差的生存期相关。¹⁶这使COX-2成为结直肠癌研究的潜在分子标志物。¹⁶COX-2是结直肠癌治疗的潜在靶点，其作用机制正在研究中。近年来开发出了非甾体抗炎药（NSAIDs）作为COX-2的特异性抑制剂。¹⁷多项临床研究表明NSAIDs可降低腺瘤性息肉或结直肠癌的发病风险，但这些研究的结论仍需进一步验证。¹⁷

因此，COX-2和HER2在结直肠癌治疗和预后中的作用尚不明确，使其成为实验室和临床研究的关键对象。^{18, 19, 20}

本研究的主要目的是探讨COX-2和HER2蛋白过度表达与结肠癌临床病理及分子特征之间的关联，并评估其对患者生存期的影响。

伦理声明

本研究方案已获得摩洛哥非斯市哈桑二世大学医院伦理委员会的批准（批准编号12/14），所有患者均在研究开始前签署了书面知情同意书。

患者

本研究回顾性分析了2016年至2021年间在哈桑二世医院外科接受原发肿瘤切除术或新辅助化疗的结直肠癌患者。

患者特征

70名患者的临床、组织学和病理学数据详见表1。患者平均年龄为55.5岁（年龄范围27–86岁），其中男性32例（45.7%），女性38例（54.3%）。70名患者中，18例（25.7%）患有右结肠癌，25例（35.7%）患有左结肠癌，27例（38.6%）患有直肠癌。

最常见的组织学类型为腺癌（59例，84.3%），8例（11.4%）诊断为黏液腺癌。

资金支持

本研究得到了美国国立卫生研究院国际Fogarty中心下属的Moffitt癌症中心的支持，资助编号为5D43TW009804（项目负责人Anna Giuliano）。

利益冲突

作者声明在本研究的研发、署名及发表过程中不存在任何利益冲突。

致谢

感谢H. Azzam及其团队在摩洛哥组织的能力建设研讨会，以及K. El Rhazi对研讨会的协调工作。