《Tetrahedron》：Amidation of Amino Aryl Acids with Orthoesters in Aqueous Ammonium Hydroxide: A Strategy to Construct Quinazolinones and Pyrido[2,3-
d]pyrimidinone
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本文报道了一种绿色单锅氧化环化方法，利用水合氨水无需催化剂和有机溶剂，高效合成2-氨基芳酸与正构酯衍生的喹诺酮-4(3H)-酮及吡啶并嘧啶-4(3H)-酮类化合物，产率优异，底物适用性广。
Subrata Barick | Sandeep Chandrashekharappa
药物化学系，国家制药教育与研究学院（NIPER-R），Raebareli，Transit Campus，Bijnor-Sisendi Road，Sarojini Nagar，靠近CRPF基地营，Lucknow（UP）-226002，印度
摘要
本文介绍了一种使用氢氧化铵在水溶液中进行的绿色合成方法，该方法可实现2-氨基芳酸与邻酯的一锅氧化环化反应，生成喹唑啉-4(3H)-酮和吡啶[2,3-d]嘧啶类化合物。该合成方案具有较高的选择性和实用性，能够处理多种底物，并获得良好的产率。反应机理包括N-苄基化/烷基化、酰胺化以及随后的氧化环化过程。
部分内容
引言：
含氮杂环化合物在药物化学中具有重要意义，因为它们具有显著的药理和治疗作用。1,2 最近的研究表明，在过去十年中，美国FDA批准的新小分子药物中有82%含有氮杂环结构。喹唑啉是美国FDA批准药物中最常见的杂环结构之一。喹唑啉酮是一种含有两个氮原子的双环杂环化合物。
结果与讨论：
为了获得更简单高效的目标化合物合成方法，我们对反应条件进行了优化研究。作为溶剂系统，选择了可与水混溶的极性非质子溶剂，并将其以不同比例与水混合使用。在优化实验中，以2-氨基苯甲酸（1a，1当量）和三乙基邻甲酸酯（2c，1.2当量）作为模型底物，同时加入氢氧化铵的水溶液。
3a-3aa的合成机理：
图3展示了可能的合成机理。反应过程始于4-氯蒽酸（1b）与三甲基邻苯甲酸酯（2a）的N-苄基化反应，生成中间体Int-1。随后通过去除Int-1中的两个-OCH3基团形成苯并噁嗪酮中间体Int-3。NH4OH的作用使羧基发生酰胺化，最终生成目标化合物Int-4。
结论：
总结来说，我们开发了一种可持续且环保的合成策略，用于制备两类重要的杂环化合物：2-取代喹唑啉-4(3H)-酮和吡啶[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮。该绿色合成方法无需使用催化剂、配体或有机溶剂，具有操作简便和环保的优势。所使用的2-氨基芳酸和各种取代邻酯均可方便获得，且整个过程仅需水溶液即可完成。
一般信息
所有市售试剂均未经进一步纯化直接使用。所有反应均在热风干燥的玻璃器皿中进行。反应通过E. Merck Kieselgel 60 F254薄层色谱仪进行监测，检测波长为254 nm。闪蒸柱色谱使用230-400目硅胶和乙酸乙酯：己烷作为流动相。1H和13C核磁共振谱数据由Jeol Nuclear Magnetic Resonance-ECZR系列谱仪在500 MHz和125 MHz频率下采集。
作者贡献声明
Sandeep Chandrashekharappa：撰写、审稿与编辑、原始草稿撰写、实验设计、数据分析、概念构思。
Subrata Barick：撰写、审稿与编辑、原始草稿撰写、数据分析
致谢
作者感谢NIPER Raebareli的Shubhini A Saraf博士对这项研究的支持和鼓励。同时感谢印度化学与化肥部及印度政府提供的资助，以及CIF和NIPER Raebareli在化合物光谱记录方面的帮助。
