碘催化的4′-H-二吡咯[3,2′-吡咯-3′,3″-吲哚]-2,2″-二酮的合成，通过C-C键的形成实现

《Tetrahedron》：Iodine catalysed synthesis of 4′ H-dispiro[indoline-3,2′-pyrrole-3′,3″-indoline]-2,2″-dione through C–C bond formation

基于碘催化的C–C键形成反应，本研究开发了合成4′H-二螺[3,2'-吡咯啉-3',3''-吲哚啉]-2,2''-二酮的新方法，使用易得原料（吲哚啉和α-苯乙胺），无需手性催化剂，实现高效绿色合成。

　　

德巴迪什·贝拉（Debasish Bera）|蒂亚萨·达尔（Tiyasa Dhar）|阿纳布·罗伊·乔杜里（Arnab Roy Chowdhury）|苏巴姆·曼达尔（Subham Mandal）|索米特拉·拉纳（Soumitra Rana）|昌达·穆科帕德亚（Chhanda Mukhopadhyay）

加尔各答大学化学系，92 APC路，加尔各答，700009，印度

摘要

由于在制药领域具有广泛且具有前景的应用，螺氧吲哚（spirooxindoles）已成为一种备受青睐的骨架结构。本研究介绍了一种无需金属的合成方法，通过碘催化的C–C键形成反应来构建4′H-二螺[吲哚-3,2′-吡咯-3′,3″-吲哚]-2,2″-二酮（4′H-dispiro[indoline-3,2′-pyrrole-3′,3″-indoline]-2,2″-dione）。这种简单且温和的合成途径能够生成多种螺氧吲哚，这些螺氧吲哚可用于合成各种天然存在的生物碱和药物。该反应首先利用易获得的异靛蓝（isatin）和(+)-（R）-α-苯基/萘基乙胺（(+)-(-R)-α-phenyl/naphthyl ethanamine）生成亚胺（imine），随后进行C–C键的形成并进一步环化，从而得到结构合理的螺氧吲哚。

引言

螺氧吲哚是一种常见的杂环结构，广泛存在于多种重要的天然生物碱[1]、[1]b、[2]、[2]b以及具有药用价值的化合物[4]、[5]、[6]中。近年来，人们对这类结构单元的需求不断增加，因为它们被应用于多种重要的天然产物中，例如霍斯菲林（horsfiline）[7]、螺色胺醇（spirotryptostatin，一种抗有丝分裂剂）[8]、NITD609（抗疟疾药物）[9]、MI-219（抗癌药物）等（见图1）。为了满足这一需求，人们开发了多种合成方法，其中最有前景的方法是催化不对称合成螺氧吲哚结构。龚（Gong）等人使用N-丙烯基吲哚酮（N-Ac-methyleneindolinones）、醛类和氨基马来酸酯（amino malonates），在手性磷酸（chiral phosphoric acid, CPA）的存在下，通过不对称有机催化的三组分1,3-二氯丙酮（1,3-DCA）级联反应来合成螺氧吲哚[10]。2013年，龚等人进一步研究了N-丙烯基吲哚酮与含硝基的苄胺（nitro-containing benzyl amine）和二乙基2-氧马来酸酯（diethyl 2-oxomalonate）之间的不对称催化三组分1,3-DCA反应[11]。最近的所有螺氧吲哚合成策略都集中在使用活性3-甲基氧吲哚（3-methyleneoxindoles）上，这类化合物可以很容易地被修饰为迈克尔受体（Michael acceptors）、1,3-双亲核试剂（1,3-dipolaraphiles）、1,4-二烯亲核试剂（1,4 dienophiles）以及其他各种官能团。利用活性3-甲基氧吲哚作为迈克尔加合物（Michael adducts）的概念成为合成螺氧吲哚的研究热点。梅尔基奥雷（Melchiorre）等人通过烯胺-亚胺-烯胺（enamine-iminium-enamine）三重级联反应实现了螺氧吲哚的合成[12]。陈（Chen）团队在手性仲胺（chiral secondary amine）的亚胺活化作用下，设计了使用甲基氧吲哚和两种α,β不饱和醛的三组分串联反应来制备手性螺氧吲哚[13]。最近，张（Zhang）等人开发了一种新型的四组分迈克尔环化反应，利用可回收的含氟双功能金鸡纳生物碱/硫脲有机催化剂来催化不对称合成具有连续立体中心的复杂螺氧吲哚[14]（见方案1，c）。严（Yan）等人还展示了通过碱促成的三组分反应，利用乙酸铵（ammonium acetate）、异靛蓝（isatin）和原位生成的3-异丙基-1,4-二羰基化合物（3-isatyl-1,4-dicarbonyl compounds）来合成二螺氧吲哚[15]（见方案1，b）。马里内蒂（Marinetti）等人则设计了使用BINOL衍生的膦催化剂在甲基氧吲哚和烯炔（allenes）之间进行[3 + 2]反应，生成γ-加合物螺环戊烷氧吲哚（spirocyclopentane oxindoles）[16]。卢（Lu）等人利用氨基双功能膦催化剂在活化烯烃和α-取代烯炔之间进行[4 + 2]环加成反应，合成了螺环己烯-2氧吲哚（spirocyclohexene-2 oxindoles）[17]。严等人还报道了利用异靛蓝、马来腈（malonitrile）和异氰酸酯（isocyanoacetate）的有机催化三组分反应来合成螺二氢吡咯氧吲哚（spiro dihydropyrryl oxindole）[18]（见方案1，a）。因此，已经开发了许多精心设计的合成方法，为合成多种螺氧吲哚提供了重要支持，但这些方法也存在一些显著的缺点：反应完成需要大量手性原料；最终产物中需要去除手性辅助剂；使用重金属催化剂；需要预先功能化的合成中间体；原子经济性较差；底物范围有限（见方案4）。

在这方面，我们希望探索另一种通过碘催化的C–C键形成方法来合成螺氧吲哚。催化氧化反应在生物系统和合成化学中都具有重要意义。近年来，碘作为一种强氧化剂，在C–C、C–N、C–S、C–O键的形成反应中得到了广泛应用[19]、[20]、[21]。这些反应可以使用四丁基铵碘化物（Tetra-butylammonium iodide, n-Bu?NI）和叔丁基过氧化氢（tert-butyl hydroperoxide, TBHP）或H?O?[22,23]来促进。在这里，我们报告了一种利用分子碘催化剂通过C–C键形成来合成多种4′H-二螺[吲哚-3,2′-吡咯-3′,3″-吲哚]-2,2″-二酮的简单合成策略。在该方案中，我们使用了易获得的异靛蓝和(+)-（R）-α-苯基/萘基乙胺，在乙醇中并在常温常压下使用廉价的I?催化剂进行反应。

结果与讨论

最初，我们选择异靛蓝（isatin）1a（2 mmol）和(+)-（R）-α-苯基乙胺（+)-(-R)-α-phenyl ethanamine 2a（1 mmol）作为模型底物，在THF中加热至70°C并加入20 mol%的I?作为催化剂，反应2小时后得到了产率为42%的螺[吲哚-3,2′-喹啉-3′,3″-吲哚]（dispiro[indoline-3,2′-quinoline-3′,3″-indoline]产物。受此结果的启发，我们在多种溶剂系统和不同催化剂用量下进一步研究了该反应。经过筛选后，发现乙醇作为溶剂以及20 mol%的催化剂用量是最适合的条件。

可能的反应机理

基于先前报道的碘催化反应，我们提出了一种解释通过C–C键形成生成螺[吲哚-3,2′-喹啉-3′,3″-吲哚]的机理[24]。初始步骤是异靛蓝（isatin 1）和(+)-（R）-α-苯基乙胺（2）反应生成亚胺A，然后重排为B。随后，另一个异靛蓝分子通过HI的释放参与亲核加成反应，生成中间体C。进一步...

结论

总之，用于合成螺氧吲哚类化合物的合成方法一直在不断发展。因此，我们借此机会为合成化学家们提供了新的、简单且直接的策略，以便选择性地合成4′H-二螺[吲哚-3,2′-吡咯-3′,3″-吲哚]-2,2″-二酮。鉴于螺氧吲哚结构在生物治疗剂中的重要性，我们开发了一种简便的一锅法合成方法。

CRediT作者贡献声明

德巴迪什·贝拉（Debasish Bera）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化、验证、方法学设计、实验研究、数据分析、概念化。蒂亚萨·达尔（Tiyasa Dhar）：初稿撰写、验证、方法学设计、实验研究、数据分析。阿纳布·罗伊·乔杜里（Arnab Roy Chowdhury）：初稿撰写、可视化、方法学设计、数据分析。苏巴姆·曼达尔（Subham Mandal）：软件应用、数据分析。索米特拉·拉纳（Soumitra Rana）：实验监督、方法学设计。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

其中一位作者（DB）感谢新德里大学拨款委员会（University Grants Commission, New Delhi）提供的奖学金（SRF）支持。