《Tetrahedron》：Formal total synthesis of neodysiherbaine A via a stereoselective [3+2]-annulation strategy
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该研究采用三氟化硼醚盐促进的正式[3+2]环化反应，高效合成新二色花内酯A的四氢呋喃核心结构，实现了C6-C9四位连续立体中心的精确控制，产率达60%。
Koki Hotoda | Shoichi Minato | Ikuo Sasaki | Hideyuki Sugimura
青山学院大学科学技术学部化学与生物科学系，日本相模原市中央区Fuchinobe 5-10-1，邮编252-5258
摘要
本文描述了neodysiherbaine A中六氢呋[3,2-b]吡喃核心的高立体选择性合成方法。关键步骤是通过异丙基烯保护的醛基-D-核糖与β-取代的烯丙基硅烷在三氟硼烷醚的催化下，进行立体控制的[3 + 2]环化反应来形成四氢呋喃环。
引言
Sakai等人从Micronesian海洋海绵Dysidea herbacea的提取物中分离出了dysiherbaine 1和neodysiherbaine A，这两种化合物是强效的神经兴奋毒素，同时也是中枢神经系统中非N-甲基-D-天冬氨酸（non-NMDA）谷氨酸受体的选择性激动剂。这类化合物具有独特的顺式融合的四取代六氢呋[3,2-b]吡喃结构，包含四个连续的立体中心（C6–C9）和一个带有氨基酸侧链的四级立体中心（C4）（图1）。由于其独特的结构特征和有趣的生物活性，这些化合物引起了合成化学界的广泛关注。因此，许多研究致力于dysiherbaine和neodysiherbaine A的全合成。主要挑战在于核心骨架的立体选择性构建以及C4和C6–C9位置的精确立体化学控制[[3], [4], [5]]。
我们之前的研究通过BF3促进的[3 + 2]环化反应，利用异丙基烯保护的醛基-L-阿拉伯糖与β-取代的烯丙基硅烷，实现了（?)-dysiherbaine中六氢呋[3,2-b]吡喃核心的高立体选择性合成[6]。在本研究中，我们采用类似的合成策略高效地合成了neodysiherbaine A。我们策略的关键在于在合成过程的第一阶段就构建出具有所需五个立体中心的四氢呋喃环。
结果与讨论
为了解决neodysiherbaine A中各个手性中心的立体化学问题，我们设计了以D-核糖作为醛糖的[3 + 2]环化反应。具体而言，2,5; 3,4-二-O-异丙基烯醛基-D-核糖（3）[7]在三氟硼烷醚的存在下与β-取代的烯丙基硅烷（4）在-78°C下反应4小时，获得了期望的四氢呋喃（5），产率为60%，且产物为单一的非对映异构体（方案1）。新形成的四氢呋喃的立体化学结构如下...
结论
总之，我们成功完成了neodysiherbaine A的全合成，该合成过程采用了高度立体控制的[3 + 2]环化反应，通过三氟硼烷醚的催化作用实现了异丙基烯保护的醛基-D-核糖与β-取代的烯丙基硅烷之间的反应。吡喃环的构建通过分子内的SN2反应完成，同时伴随着构型的反转，从而确立了天然产物的所需立体化学结构。本合成路线...
一般信息
所有实验均在装有橡胶塞的干燥玻璃器皿中进行，并在氩气氛围下进行。溶剂和市售化学品通过标准方法纯化或直接使用。分析薄层色谱（TLC）使用Merck公司的60 F254硅胶板进行。快速柱色谱使用Kanto公司的60A硅胶板进行。红外光谱（IR）采用JASCO FTIR-4100A光谱仪以薄膜形式记录。核磁共振（NMR）光谱在JEOL JNM-ECX-500II光谱仪中、在CDCl3溶剂中进行记录。
作者贡献声明
Koki Hotoda：方法学研究。
Shoichi Minato：方法学研究。研究工作。
Hideyuki Sugimura：撰写与审稿、初稿撰写、项目监督与管理。
利益冲突声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
致谢
我们感谢千叶大学分析仪器中心的Kado Sayaka女士提供的HRMS测量服务。
