综述：用于癌症检测的SERS探针：创新与应用

本综述系统阐述了表面增强拉曼散射（SERS）技术在液体活检领域的创新突破，重点介绍了新型纳米材料基底、多重检测技术与高灵敏度诊断策略的开发应用，为癌症早期诊断提供了（ctDNA）、（CTC）及（EV）等关键生物标志物的高效检测方案。

　　

SERS探针在癌症检测中的创新与应用

Abstract

液体活检技术通过分析血液等体液实现癌症的非侵入性检测，为早期诊断带来革命性突破。表面增强拉曼散射（SERS）技术凭借其超高灵敏度与特异性，通过纳米结构基底的等离激元特性放大拉曼信号，实现对痕量生物标志物的检测。相较于荧光检测、电化学方法、ELISA和数字PCR等技术，SERS具有检测限低（核酸可达attomolar级别，蛋白和EV标志物可达低picomolar水平）、多重检测能力强、自动化兼容度高等优势。本综述重点聚焦标记式SERS技术，系统分析其在液体活检工作流程中的关键环节。

Introduction

液体活检通过分析血液中的循环生物标志物（包括细胞外囊泡EVs、循环肿瘤细胞CTCs、DNA和RNA），为癌症早期诊断、疾病进展监测和治疗反应评估提供实时依据。SERS技术依托金属纳米结构的局部表面等离子体共振效应，通过电磁场增强和化学增强机制实现信号放大。尽管SERS仪器初始投入较高，但其在多重检测、微流控整合和化学特异性方面的优势显著，具有重要的临床转化潜力。

Overview of biomarker enrichment methods

血液是液体活检最常用的样本类型，富含EVs、CTCs、DNA和RNA等生物标志物。样本采集需使用专用采血管防止凝血和细胞降解，并通过超速离心、尺寸排阻色谱、免疫亲和捕获等技术进行标志物富集。不同富集方法在回收率、纯度和操作复杂度上各具特点，需根据后续检测需求进行选择。

Overview of SERS substrate types

SERS基底的设计与优化直接影响检测的灵敏度、选择性和重现性。基底类型包括金属材料（金、银纳米结构）、非金属材料（石墨烯、半导体）以及复合/混合材料，结构上可分为2D和3D构型。金属纳米颗粒因其强烈的等离子体共振特性成为最常用的SERS基底，其中金纳米星状结构、核壳结构和纳米间隙结构可产生高强度"热点"效应。基底的选择需综合考虑增强因子、稳定性、生物相容性和功能化难度等因素。

The non-linear nature of SERS

标记式SERS数据分析主要关注报告分子的信号强度，但仍面临信号不稳定的挑战。热点分布不均、分析物光漂白、纳米颗粒分布差异等因素会导致信号波动。通过内标校正、信号标准化算法和机器学习方法可有效提高数据可靠性。此外，激光功率优化和纳米探针制备标准化也是保证结果重现性的关键。

Overview of EVs, CTCs, DNA and RNA detection

SERS技术在多种癌症标志物检测中展现出色性能：CTCs提供完整的肿瘤细胞信息但丰度极低；EVs携带丰富的分子信息且含量较高；ctDNA可反映肿瘤基因突变但提取难度大；RNA表达谱具有重要诊断价值但易降解。针对不同标志物特性，SERS探针采用抗体、适配体等生物识别元件进行特异性捕获，并通过拉曼报告分子（如DTNB、Cy3等）实现信号转换。多功能探针设计将检测限推进至单分子水平，为微小残留病灶和儿科肿瘤学等低标志物负荷场景提供解决方案。

Conclusions and outlook

SERS技术通过纳米材料创新、探针设计优化和数据分析算法的融合，正在推动液体活检向超高灵敏度、多重检测和实时分析方向发展。未来研究应聚焦于标准化基底制备流程、开发低成本便携式设备、建立大型临床验证数据库，并探索人工智能辅助诊断模型。随着探针稳定性和重现性的不断提升，SERS技术有望在精准医疗领域发挥更重要的作用。

CRediT authorship contribution statement

作者贡献声明显示：Yajuan Liu负责原始草案撰写和概念设计，Chao Kang、Li Qiu、Jun Liu、Cheng Wang、Feng Zhang、Kai-Wen Ye和Yu-Fei Yang参与文稿审阅与编辑工作，Jun Liu同时负责项目管理。

Acknowledgments

研究获得国家自然科学基金（22464006）、贵州省基础研究计划（QKHJC-ZK[2024]Key003、QKHJC-ZK[2022]063）、广东省青年人才培养项目（2024KQNCX098）、广州市基础与应用基础研究基金（SL2024A04J00739）及科技部国家重点研发计划（2022YFB4702604）支持。