γ-分泌酶抑制剂增强BCMA CAR-T治疗多发性骨髓瘤疗效的机制与临床预后分析：两项I期试验的对比研究

本综述通过对比两项I期临床试验（FH9952与FH9762），首次揭示γ-分泌酶抑制剂（GSI）联合全人源BCMA CAR-T疗法（FCARH143）可显著改善BCMA初治型多发性骨髓瘤（RRMM）患者的总生存期（OS）（HR 0.30, p=0.028），尤其在低BCMA表达亚组中展现协同增效作用，为优化CAR-T联合治疗策略提供关键临床证据。

　　

EXTENDED ABSTRACT

Background

靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）领域的重大突破，为经深度治疗的患者带来深刻且持久的应答。然而，部分患者仍面临早期复发或治疗无效的困境，这凸显了提升疗效策略的必要性。γ-分泌酶抑制剂（GSIs）已被证实能增加恶性浆细胞表面的BCMA表达，并可能增强BCMA CAR-T细胞的活性，尤其适用于基线BCMA抗原密度较低的患者。两项同期开展的I期试验（FH9952和FH9762）评估了全人源BCMA靶向CAR-T产品FCARH143，其中FH9952试验联合使用了GSI。

Objective

旨在评估GSI的使用是否可改善RRMM患者经FCARH143 CAR-T治疗后的临床结局，重点关注总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），以及基于既往BCMA靶向治疗和基线肿瘤BCMA水平的亚组差异。

Study Design

本回顾性分析比较了两项单臂、单中心I期试验的结果，这两项试验均针对全人源BCMA靶向CAR-T产品FCARH143用于RRMM患者：FH9952（n=18）联合使用了GSI crenigacestat，而FH9762（n=25）未联合使用。两项研究均进行了超出既往已发表报告的延长随访。合格患者需存在可测量的RRMM，且骨髓浆细胞浸润≥10%，并经确认存在BCMA表达。BCMA初治患者定义为既往未接受过BCMA靶向治疗（如BCMA CAR-T、双特异性抗体或抗体-药物偶联物）；BCMA经治患者则至少接受过一种此类治疗。所有受试者均接受氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞清除预处理，随后输注FCARH143。在FH9952中，从第0天至第+18天口服crenigacestat（25 mg，每周三次）。结局指标包括应答率、不良事件、OS和PFS。生存分析采用Cox比例风险模型。

Results

经延长随访（中位5.8年），总体队列（n=43）的中位OS为2.7年（95% CI 1.9-4.8），中位PFS为1.1年（95% CI 0.72-2.2）。基线特征大体相似，但FH9952中BCMA经治患者比例更高（39% vs. 8%）。细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及早期免疫效应细胞相关血液毒性的发生率在两项试验中相当。

在BCMA初治患者（n=34）中，GSI的使用与OS改善相关（未达到 vs. 2.3年；调整后HR 0.30，95% CI 0.10-0.88，p=0.028），并呈现PFS改善趋势（2.6年 vs. 1.3年；调整后HR 0.47，95% CI 0.22-1.04，p=0.062）。在BCMA经治患者中未观察到获益。探索性样条模型表明，GSI mitigates了低肿瘤BCMA水平的不利影响，仅在非GSI队列中观察到低BCMA表达患者的较差结局。

Conclusions

GSI与BCMA CAR-T疗法联合给药可改善BCMA初治RRMM患者的生存，尤其是在基线肿瘤BCMA水平较低的患者中。这些发现表明，GSI调控BCMA表面表达可能增强特定患者的CAR-T疗效，并支持进一步的前瞻性研究。