优化γ-分泌酶抑制剂联合BCMA CAR-T治疗在多发性骨髓瘤中的生存获益：一项针对BCMA初治患者的长期随访研究

本研究通过回顾性分析两项I期临床试验（FH9952和FH9762），证实γ-分泌酶抑制剂（GSI）联合全人源BCMA CAR-T（FCARH143）治疗可显著改善复发难治多发性骨髓瘤（RRMM）BCMA初治患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），尤其在低BCMA表达亚组中展现协同增效作用。

　　

研究亮点

背景

BCMA导向的嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是复发难治性多发性骨髓瘤（RRMM）治疗领域的重大突破，为经多线治疗的患者带来深度且持久的缓解。然而，部分患者仍面临早期复发或治疗无应答的挑战，这凸显了提升治疗效能的策略需求。γ-分泌酶抑制剂（GSIs）已被证实能够增加恶性浆细胞表面的BCMA表达水平，并可能增强BCMA CAR-T细胞的活性，特别是在基线肿瘤BCMA抗原密度较低的患者中。两项同期开展的I期临床试验（FH9952和FH9762）评估了全人源BCMA靶向CAR-T产品FCARH143，其中FH9952试验联合使用了GSI治疗。

目的

旨在探究GSI的使用是否能改善RRMM患者接受FCARH143 CAR-T治疗后的临床结局，重点关注总生存期（OS）、无进展生存期（PFS），以及根据既往是否接受过BCMA靶向治疗和基线肿瘤BCMA水平划分的亚组差异。

研究设计

本回顾性分析比较了两项单臂、单中心I期试验的结果，这两项试验均针对RRMM患者使用了全人源BCMA靶向CAR-T细胞产品FCARH143：FH9952试验（n=18）联合使用了GSI crenigacestat，而FH9762试验（n=25）则未联合使用。两项研究均进行了比既往报道更长的随访。符合条件的患者需患有可测量的RRMM，且骨髓浆细胞浸润≥10%，并确认存在BCMA表达。BCMA初治患者定义为既往未接受过任何BCMA靶向治疗（例如BCMA CAR-T、双特异性抗体或抗体药物偶联物）的患者；BCMA经治患者则至少接受过一种此类疗法。所有受试者均接受了氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞清除预处理，随后输注FCARH143。在FH9952试验中，从第0天至第+18天口服给予crenigacestat（25 mg，每周三次）。评估的结局包括缓解率、不良事件、OS和PFS。生存分析采用了Cox比例风险模型。

结果

经过延长随访（中位时间5.8年），整个队列（n=43）的中位OS为2.7年（95% CI 1.9-4.8），中位PFS为1.1年（95% CI 0.72-2.2）。两组患者的基线特征大体相似，但FH9952试验中BCMA经治患者比例更高（39% vs. 8%）。细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）以及早期免疫效应细胞相关血液毒性的发生率在两项试验间具有可比性。

在BCMA初治患者群体（n=34）中，使用GSI与OS改善相关（未达到 vs. 2.3年；调整后HR 0.30, 95% CI 0.10-0.88, p=0.028），并显示出PFS改善的趋势（2.6年 vs. 1.3年；调整后HR 0.47, 95% CI 0.22-1.04, p=0.062）。在BCMA经治患者中未观察到获益。探索性样条模型分析提示，GSI减轻了低肿瘤BCMA水平带来的不利影响，仅在未使用GSI的队列中观察到低BCMA表达患者的预后较差。

结论

对于BCMA初治的RRMM患者，联合使用GSI与BCMA CAR-T疗法可改善生存，尤其是在那些基线肿瘤BCMA水平较低的患者中。这些发现表明，GSI对BCMA表面表达的调节作用可能增强CAR-T疗法在特定患者中的疗效，并支持开展进一步的前瞻性研究。