超声辅助药物递送系统在精准医疗中的创新机制与临床应用进展

本文综述了超声辅助药物递送（USADD）领域的最新进展，聚焦其物理化学机制、材料设计策略及在多种疾病治疗中的应用。研究人员系统探讨了超声的热效应、空化效应和机械效应如何增强药物靶向释放，并开发了包括微泡、脂质体、聚合物胶束等响应性载体材料。研究结果表明，USADD能有效克服生理屏障，实现精准、可控的药物递送，在组织再生、癌症治疗、抗感染等领域展现出巨大潜力，为下一代智能药物递送系统的开发提供了重要理论和技术框架。

　　

现代药物研发虽已取得显著进展，但精准控制药物在时空和剂量上的分布仍面临巨大挑战。传统药物递送方式难以克服复杂的生理屏障，导致疗效受限且副作用频发。超声（Ultrasound, US）技术凭借其非侵入性、高时空精度和深层组织穿透能力，为药物递送领域带来了革命性突破。超声辅助药物递送（Ultrasound-assisted drug delivery, USADD）通过热效应、空化效应和机械效应等机制，显著增强了药物在病理部位的积累和释放效率，为多种难治性疾病的治疗提供了新策略。相关研究成果发表在《Ultrasonics Sonochemistry》上，系统阐述了USADD的核心机制、材料设计及临床应用。

研究团队综合运用了材料科学、生物工程和医学影像技术，构建了多种超声响应载体，包括脂质体、微泡、聚合物胶束和水凝胶等。通过体外细胞模型和动物实验（如大鼠骨缺损模型、小鼠糖尿病伤口模型等），评估了这些载体在超声触发下的药物释放效能及治疗效果。关键技术包括超声靶向微泡破坏（UTMD）、声动力疗法（SDT）及低频聚焦超声（LIFU）调控，结合了分子成像和生物力学分析以验证机制。

4.1. Application of USADDs in the regeneration of musculoskeletal system

研究人员针对骨缺损修复，开发了超声响应水凝胶复合材料（Gel@Eb/HA），在超声作用下释放铕离子（Eb）并促进钙离子（Ca²⁺）可用性，增强BMSCs的趋化和成骨分化。在大鼠股骨缺损模型中，该材料显著改善了骨再生。此外，载氧微球通过超声调控局部氧代谢，耦合血管生成和成骨信号，有效促进了缺氧环境下的组织修复。

4.1.2. Application of USADDs in the regeneration of articular cartilage

针对关节软骨修复，研究采用载有Kartogenin（KGN）的脂质体水凝胶，超声触发其降解并释放KGN，同时产生ROS（Reactive Oxygen Species）激活Smad5/mTOR信号通路，驱动骨髓间充质干细胞（BMSCs）向软骨分化。在大鼠骨关节炎模型中，该策略显著改善了软骨基质沉积和减少了退变。

4.1.3. Application of USADDs in the regeneration of skeletal muscle

对于体积性肌肉丢失（VML），研究设计了压电弹性体（PPBEs），在超声刺激下产生电荷激活Ca²⁺信号，促进成肌分化和功能恢复。此外，载硫化氢微泡（HS-MBs）通过超声触发释放，减轻缺血再灌注损伤，下调凋亡蛋白（Bax, Caspase-3/9）并上调抗凋亡蛋白Bcl-2。

4.1.4. Application of USADDs in the regeneration of tendons, and ligaments

研究利用UTMD技术透皮递送Celecoxib和shRNA质粒，靶向TGF-β以减少肌腱粘连和炎症。在大鼠跟腱模型中，该方法显著降低了纤维化评分并改善了组织愈合。

4.2. Application of USADDs in the regeneration of skin wounds

针对糖尿病慢性皮肤伤口，研究人员开发了超声响应肽水凝胶，增强抗菌和促血管生成因子（如VEGF-A、CD31）的表达，加速伤口闭合。压电水凝胶通过超声产生电信号，促进巨噬细胞efferocytosis（胞葬作用）和组织再生。

5. Application of USADDs in the regeneration of nervous system

研究通过超声打开血脑屏障（BBB），增强药物如aducanumab在阿尔茨海默病模型中的递送，减少Aβ沉积。对于周围神经损伤，超声响应支架（RCDDS）顺序释放维生素B12（VB12）和神经生长因子（NGF），调控ROS水平和巨噬细胞极化，促进神经再生。压电纳米材料在超声下产生电刺激，激活Ca²⁺通道，加速神经干细胞分化和脑损伤修复。

6. Application of USADDs in the regeneration of cardiovascular disease

在动脉粥样硬化（AS）治疗中，磁性靶向纳米球（Mag-Tar-DL NBs）在超声触发下释放抗炎药物R406，减少炎症介质。载siRNA微泡（PNBs-siNox2）下调Nox2表达，降低氧化应激。对于心肌梗死（MI），UTMD技术增强血管通透性，递送PDGF-BB促进心肌修复，减少纤维化和凋亡。

7. Application of USADDs in anti-infectives

针对耐药菌感染，研究开发了酶-超声双响应水凝胶微球（HAMA@Cu(II)NS-SPA），高效清除细胞内MRSA（Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）并促进骨再生。压电肽（FF–X6）在超声下产生ROS，破坏细菌电子传输，实现深部组织灭菌。

8. Application of USADDs in oncological therapy

在癌症治疗中，仿生纳米平台（MSF@CCM）通过超声触发铁死亡（ferroptosis），下调GPX4/ACSL4，抑制肿瘤生长。超声增强的癌症免疫治疗（MUSIC）平台促进cGAMP胞质递送，激活STING-IRF3通路，增强抗肿瘤免疫。对于脑肿瘤，超声打开BBB，提高免疫检查点抑制剂（如抗PD-1）和CAR-T细胞的递送效率，延长生存期。

9. Application of USADDs in immune and metabolic diseases

在类风湿关节炎（RA）中，靶向纳米粒子（MMPRF）在超声控制下释放甲氨蝶呤（MTX），减轻关节炎症和骨侵蚀。压电纳米片（Fe/BiOCl）诱导线粒体自噬，抑制ROS产生。对于糖尿病，超声响应微凝胶实现胰岛素按需释放，改善血糖控制。肥胖治疗中，超声激活CRISPRa系统促进白色脂肪褐变（browning），减少体重反弹。

10. Application of USADDs in challenging anatomical regions: Oral, auditory and ocular

研究利用超声增强口腔黏膜药物渗透，加速药物起效。对于内耳疾病，超声可逆性打开血-迷路屏障（BLB），提高类固醇和纳米颗粒在内耳的积累，减轻耳毒性。在眼部疾病中，超声促进药物经巩膜递送，增强抗VEGF抗体（如bevacizumab）在视网膜的分布，抑制血管增生。

研究结论表明，USADD通过精准的时空控制和多机制协同，有效克服了传统药物递送的局限，在组织再生、癌症治疗、抗感染和代谢疾病等领域展现出广阔应用前景。然而，超声参数标准化、材料生物安全性及临床转化路径仍需进一步优化。未来，通过集成人工智能（AI）和多模态响应材料，USADD有望推动个性化精准医疗的发展，成为下一代智能治疗系统的核心技术的核心。