Vi-DT结合型伤寒疫苗诱导持久免疫应答的5年长期随访研究

本研究针对伤寒Vi多糖-白喉类毒素结合疫苗(Vi-DT)的长期免疫持久性问题，通过对菲律宾2-45岁健康人群开展5年随访观察，证实Vi-DT疫苗接种后能维持高水平的抗Vi IgG抗体滴度和血清杀菌抗体(SBA)活性，为伤寒结合疫苗的加强免疫策略提供重要循证依据。

　　

伤寒热作为一种全球性传染病，在卫生条件较差的地区尤为流行，每年导致数百万人感染。随着抗生素耐药性问题日益严重，特别是广泛耐药性(XDR)伤寒沙门氏菌的出现，使得伤寒的治疗变得愈发困难。疫苗接种成为控制伤寒传播的关键策略，其中伤寒结合疫苗(TCV)因其在婴幼儿中的良好免疫原性而被世界卫生组织推荐使用。

国际疫苗研究所(IVI)与SK Bioscience联合开发的Vi多糖-白喉类毒素结合疫苗(Vi-DT)于2024年2月获得WHO预认证。虽然前期研究显示该疫苗在接种后能诱导强烈的免疫反应，但其长期免疫持久性数据仍然缺乏。为此，研究团队在菲律宾开展了为期5年的长期随访研究，旨在评估Vi-DT疫苗在健康成人和儿童中的长期免疫保护效果。

本研究采用观察性研究设计，对先前参与Phase I随机对照试验的144名参与者进行长期随访。研究在2019年10月至2022年1月期间进行，最终纳入了137名参与者，其中66人接种Vi-DT疫苗，71人接种Vi多糖疫苗(Vi-PS)作为对照。研究团队在疫苗接种后第3、4、5年分别采集血样，通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测抗Vi IgG抗体水平，并使用血清杀菌抗体(SBA)试验评估功能性抗体活性。

主要技术方法包括：采用随机对照试验设计在菲律宾招募2-45岁健康参与者；使用ELISA法定量检测抗Vi IgG抗体水平；采用血清杀菌抗体(SBA)试验评估功能性抗体活性；通过几何平均滴度(GMT)和血清转化率(4倍升高)分析免疫原性；使用SAS 9.4进行统计学分析。

研究结果

免疫原性分析集结果显示：Vi-DT疫苗组在所有年龄层中均显示出更高的抗Vi IgG血清转化率。第3年随访时血清转化率为98.44%(95%CI:91.67,99.72)，第4年为100.00%(95%CI:94.08,100.00)，第5年为98.41%(95%CI:91.54,99.72)。相比之下，Vi-PS疫苗组同期血清转化率分别为94.37%、92.86%和92.86%。

几何平均滴度分析：Vi-DT疫苗组的抗Vi IgG GMT在所有年龄层中也更高。全年龄组分析显示，第3年GMT为3.34μg/mL(2.42,4.60)，第4年为3.33μg/mL(2.34,4.74)，第5年为2.71μg/mL(1.95,3.78)。按年龄分层分析显示，18-45岁年龄组的GMT最高，2-5岁年龄组最低，但所有年龄层中Vi-DT组均优于对照组。

血清杀菌抗体反应：SBA血清转化率在Vi-DT组中呈现随时间下降的趋势。18-45岁年龄组中，Vi-DT组在第3、4、5年的SBA血清转化率分别为75.00%、86.67%和60.00%。值得注意的是，年轻年龄组(2-5岁)的SBA反应相对较低，可能与基线滴度较高有关。

安全性评估：在整个研究期间，疫苗安全性良好，未报告任何严重不良事件。

研究结论表明，Vi-DT结合疫苗在接种后至少5年内能提供持久的免疫保护。尽管抗Vi IgG抗体水平和SBA活性随时间有所下降，但仍维持在保护性水平以上。特别值得注意的是，在2-5岁年龄组中观察到的免疫持久性相对较短，提示该人群可能需要更早进行加强免疫。

讨论部分强调，本研究首次提供了Vi-DT疫苗长期免疫持久性的全面数据，为伤寒结合疫苗的免疫策略制定提供了重要依据。研究结果支持WHO关于在伤寒流行地区优先引入TCV疫苗的建议，特别是在学龄前儿童中开展常规免疫接种。然而，研究也存在一些局限性，包括SBA结果的解释存在不确定性，以及两组疫苗接种方案不同(两剂vs一剂)可能对结果比较产生 confounding影响。

该研究的发现具有重要的公共卫生意义。在当前气候变化、快速城市化和疾病负担转移的背景下，伤寒的流行病学特征正在发生变化。Vi-DT疫苗提供的长期保护效果将有助于政策制定者在流行区和半流行区推广该疫苗，从而减轻伤寒疾病的负担。未来需要进一步研究确定最佳加强免疫时机，特别是对年轻儿童群体，并探索SBA在伤寒疫苗免疫监测中的确切作用。