果蝇侧角嗅觉环路采用不同神经连接模式编码对立气味先天价值

本研究针对大脑如何计算气味先天价值的问题，通过全神经元钙成像和连接组学建模，发现果蝇高级嗅觉中枢侧角（LH）采用不同神经环路 motif：厌恶气味通过前馈兴奋汇聚编码，而吸引气味依赖局部抑制实现增益控制和阈值调节。该研究揭示了嗅觉价值计算的神经机制，对理解本能行为决策具有重要意义。

　　

在复杂的感觉环境中，大脑如何评估物体的内在价值并引导适应性行为，是神经科学的核心问题。气味作为携带先天行为意义的重要感觉线索，其价值计算机制尚未明确。虽然果蝇嗅觉系统为研究该问题提供了理想模型，但关于其高级嗅觉中枢——侧角（lateral horn, LH）是否以及如何表征气味先天价值，仍存在争议。

为解决这一难题，研究人员采用全神经元钙成像技术，结合光激活细胞标记方法，首次实现了对果蝇侧角几乎所有神经元（Lateral Horn Neurons, LHNs）的全面记录。通过分析LHN对16种具有不同先天价值（value index, VI）的气味的响应模式，研究发现LH种群活动与气味价值高度相关，且比蘑菇体（mushroom body, MB）和触角叶（antennal lobe, AL）更能准确解码气味价值。具体而言，LH中存在分别编码吸引和厌恶气味的神经元群，这些神经元不仅功能特异，还在空间上分离。

进一步通过连接组数据分析发现，厌恶气味表征主要通过前馈兴奋性输入的特定汇聚产生，而吸引气味表征则需要额外的局部抑制性输入。研究人员构建了基于连接组的脉冲神经网络模型，成功复现了LHN的气味响应特性。模型模拟表明，局部抑制通过实现兴奋-抑制平衡（E-I balance）和增益控制，塑造了对吸引气味的梯度响应。药理实验和光遗传学行为实验验证了局部抑制在表征吸引气味及引导趋利行为中的关键作用。

该研究于近期发表在《Cell》杂志，不仅揭示了LH作为气味先天价值计算的关键脑区，还阐明了其背后差异化的神经环路机制，为理解本能价值评估的通用神经原理提供了重要见解。

关键技术方法包括：1）采用表达GCaMP6s/8m、光激活GFP（PA-GFP）和核定位mCherry的果蝇品系进行全脑体钙成像；2）结合三维图像配准和细胞分割算法提取神经元信号；3）利用电子显微镜连接组数据构建神经环路模型；4）采用 leaky integrate-and-fire 模型进行网络活动仿真；5）通过药理学阻断（GABA_A和GABA_B受体拮抗剂）和光遗传抑制（GtACR1）操作验证环路功能。

全面记录LH中的气味反应

研究人员开发了一种结合体钙成像和光遗传细胞标记的新方法，实现了对LHN的近乎全面记录。通过记录LHN和肯尼翁细胞（Kenyon cells, KCs）对16种气味的行为响应，发现LH种群反应在不同果蝇间高度保守，且第一主成分（PC1）与气味VI显著相关。解码分析表明，LH比MB和AL能更准确预测气味价值，且吸引和厌恶LHN分别以梯度方式编码正负价值，这两类神经元在空间上也显著分离。

吸引LHN共同表征信息素

研究还发现，信息素与普通吸引气味由相同的LHN集群表征，而非通过独立的“标记线”处理。种群水平聚类分析显示，信息素与吸引气味在神经表征上更接近，进一步支持了LH整合不同来源的先天价值信号的观点。

LH中的气味表征独立于MB输入

通过激光切断KC轴突和药理学抑制KC活动，研究发现MB输出的阻断对LHN的气味调谐和种群表征影响甚微，表明LH的气味价值表征不依赖于MB输入。

差异环路模块生成对立气味价值表征

连接组分析揭示，LH接收来自单glomerular PNs（uPNs）和多glomerular PNs（mPNs）的前馈输入，且局部输入以抑制为主。特别地，连接到吸引uPNs的LHN之间局部抑制性连接显著富集，而连接到厌恶uPNs的LHN则无此现象。基于连接组的网络模型成功模拟了LHN响应，并证明局部抑制是产生吸引气味表征所必需，而仅兴奋性前馈输入足以产生厌恶气味表征。

局部抑制广泛且与兴奋平衡并通过增益控制和阈值调节塑造梯度吸引气味调谐

模型分析表明，吸引LHN接收的抑制性输入与兴奋性输入在强度和调谐上高度相关（平衡），且抑制更广泛。这种平衡而广泛的抑制通过增益控制抑制强中性气味（如丁酸乙酯）的响应，并通过阈值机制抑制较弱厌恶输入，从而形成对吸引气味的梯度表征。

网络模型预测特定LHN的气味反应以及局部抑制对神经元和行为反应的影响

模型预测了特定类型LHN（如PD2a1/b1、AD1a2等）的气味响应，并通过实验验证了其准确性。局部施加GABA受体拮抗剂减少了对吸引气味反应的LHN数量，而增加对厌恶气味反应的LHN，与模型预测一致。光遗传抑制表达R54G12-Gal4和R23F06-Gal4的GABA能LHN（AV4类型）使行为反应偏向厌恶，进一步证实了局部抑制在正价值计算中的关键作用。

本研究通过整合大规模神经元记录、连接组学分析和计算建模，揭示了果蝇侧角采用不同的神经环路模块编码对立的气味先天价值。厌恶价值通过前馈兴奋汇聚产生，而吸引价值依赖局部抑制实现增益控制和阈值调节。这些发现不仅解决了关于LH功能的长久争议，还提供了价值计算的通用神经机制 insights，为理解其他物种中的本能行为决策奠定了基础。

研究的局限性包括无法在单细胞水平精确匹配功能记录和连接组数据，以及模型参数（如短时可塑性、细胞内在特性等）的不完全已知。未来技术发展将有望在这些方面取得突破。