GABA能环路在出生后小鼠感觉皮层中的区域特异性发育机制揭示感觉整合的差异化需求

Cell Reports期刊推荐：为解决大脑皮层GABA能抑制环路在发育早期是否具有区域特异性的问题，研究人员开展了关于小鼠初级体感皮层（S1BF）和初级视觉皮层（V1）中生长抑素阳性（SST）中间神经元在感觉整合中作用的主题研究，发现S1BF中SST中间神经元通过特殊的跨层环路在发育早期对触觉信息进行前馈调控，而V1中SST神经元则采用反馈控制模式，该发现揭示了不同感觉皮层在发育过程中存在特化的GABA能环路架构，对理解神经发育性精神疾病的区域特异性病因具有重要意义。

　　

在哺乳动物大脑皮层发育的奥秘中，神经科学家们长期面临一个核心问题：不同感觉区域在接收和处理外界信息时，是否遵循统一的发育规则？特别是在出生后的早期阶段，当大脑皮层正处于剧烈重构和功能成熟的关键期，GABA能抑制性神经环路——大脑信息传递的"制动系统"——是如何协调这种复杂过程的？传统观点认为，分布于不同皮层区域的GABA能中间神经元具有相似的环路结构和功能特性。然而，这种"一刀切"的认知正受到越来越大的挑战。

近日，牛津大学Simon J.B. Butt团队在《Cell Reports》上发表的研究，通过对小鼠初级体感桶状皮层（S1BF）和初级视觉皮层（V1）的精细解析，揭示了GABA能环路在发育早期就表现出惊人的区域特异性。研究人员发现，虽然生长抑素阳性（SST）中间神经元在两个感觉区域都参与自发性神经活动，但它们在触觉和视觉信息处理中扮演着截然不同的角色。这一发现不仅颠覆了我们对皮层发育的传统认知，更为理解神经发育性精神疾病的区域特异性病因提供了重要线索。

为了深入解析发育过程中GABA能神经环路的动态变化，研究人员综合运用了多种前沿技术手段。研究团队首先通过转基因小鼠模型（SST-ires-Cre和Nkx2-1Cre与Ai32报告鼠杂交）实现在体光遗传学标记，在出生后5-18天的小鼠上进行多通道电极阵列记录，捕捉神经元活动的毫秒级动态变化。采用电流源密度分析定位皮层分层，通过激光扫描光刺激技术（LSPS）绘制神经环路的空间连接图谱，结合离体脑片膜片钳记录验证功能性连接。此外，通过化学遗传学（DREADD）技术特异性调控SST神经元活性，利用RNAscope多重荧光原位杂交技术解析神经元亚型的转录组特征。

SST中间神经元以不依赖感觉区域的方式参与不连续β频率振荡

研究人员发现，在出生后早期（P5-P8），S1BF和V1皮层都表现出特征性的β频率（10-30 Hz）纺锤波振荡活动。通过光遗传学标记技术，他们成功识别出SST中间神经元和Nkx2-1阳性中间神经元（包含PV阳性快速放电细胞）。有趣的是，虽然SST中间神经元在两个脑区都参与这种早期自发性活动，但它们的募集模式和相位关系存在显著差异。在S1BF中，颗粒层（L4）的常规放电（RS）神经元比 infragranular层（L5/L6）的RS神经元更紧密地耦合于β振荡，而V1中则没有这种层间差异。

感觉募集SST中间神经元在出生后S1BF和V1之间存在差异

研究发现，短潜伏期感觉诱发反应在小鼠S1BF中出生后第一周即可被诱发，而在V1中则延迟到约P8才出现。更重要的是，SST中间神经元的募集模式在发育过程中和脑区之间存在显著差异。在S1BF中，研究人员观察到了跨所有时间窗口的感觉驱动SST单元，尽管在主动触须探索开始前（P9-P13）其募集比例和强度有所下降。而在V1中，SST单元仅在眼睁开前参与缓慢反应，但在眼睁开后突然被募集到快速反应中。这种差异表明，SST中间神经元在S1BF中从早期就参与快速感觉信息传递，而在V1中则延迟到视觉经验开始后才参与快速反应。

SST募集的差异由S1BF和V1之间的环路和亚型差异所支撑

研究人员通过离体实验发现，S1BF中存在一个瞬时的L5b-L4突触环路，其中丘脑接收的L5/L6 SST中间神经元依次以由内向外的方式支配皮层各层。然而，在相应出生后年龄的V1中，这种跨层GABA能环路完全缺失——GABA能输入主要局限于L4内部。通过Cre依赖的LSPS方法绘制SST特异性输入图谱进一步证实，V1中的SST特异性输入谱与总GABA能输入谱匹配，但在P9-P13时间窗口向L4/L5边界偏移。

SST中间神经元在出生后S1BF中短暂以前馈方式调节感觉输入，而在V1中提供反馈控制

通过光遗传学和化学遗传学操控，研究人员证实了SST中间神经元在早期感觉信息处理中的功能差异。在S1BF中，急性抑制SST神经元活动导致P5-P8时间窗口多单元活动（MUA）增加，表明SST神经元直接调节早期感觉信息传递。而在V1中，药物处理对感觉诱发MUA没有影响，但导致自发性背景单单元活动增加，伴随β频率纺锤波活动内 spike 百分比降低。这些数据证实，SST中间神经元在S1BF中以前馈方式直接调节早期感觉信息传递，而在V1中则局限于反馈角色，控制基线活动和感觉活动的扩散。

研究结论与讨论部分强调了这一发现的重要意义。Butt团队的研究表明，GABA能抑制环路在发育早期就表现出明显的区域特异性适应，这种特异性是由中间神经元亚型组成和瞬时环路结构的差异所共同决定的。在S1BF中，SST中间神经元接收直接丘脑输入以调节出生后第一周内的感觉反应并驱动环路成熟，这种前馈性调控的早期 engagement 进化出来是为了在围产期控制触觉感觉反应——这一时期触觉和嗅觉主导感觉经验。而在V1中，由于光诱发反应直到出生后第二周初才出现，SST中间神经元不需要参与资源消耗性的瞬时网络，而是简单地采用反馈角色调节皮层中的同步化自发性活动。

这种早期GABA能环路的区域特异性构建对理解神经发育性精神疾病的病因具有深远意义。不同感觉皮层在形成性环路构建中的差异表明，遗传、分子和细胞机制指导涌现功能的方式可能存在显著区别，这可能导致神经发育障碍表现出区域特异性的病理生理学特征。例如，自闭症谱系障碍和精神分裂症中观察到的感觉处理异常可能源于特定脑区GABA能环路发育的特定破坏。

该研究的另一个重要贡献在于方法学上的创新。研究人员开发的联合体内外光遗传学策略首次在毫秒时间尺度上报告了GABA能中间神经元在主动感觉开始前后时期的活性。尽管在最早发育时间窗口（P5-P8）标记中间神经元单单元面临巨大挑战，但成功标记的单元为了解GABA能中间神经元在形成性神经活动中的贡献提供了重要窗口。

总之，这项研究揭示了大脑皮层发育的一个基本原理：不同感觉区域的GABA能环路在出生后早期就表现出特化的功能架构，这种特异性适应于各感觉区域的信息处理需求。这一发现不仅深化了我们对大脑皮层发育机制的理解，也为探索神经发育性精神疾病的区域特异性病因提供了新的框架。未来研究需要进一步阐明这种区域特异性是如何在分子和遗传水平上被指令的，以及这些发现如何转化为对人类大脑发育和疾病的新认知。