脂肪组织芳香化酶通过磷酸盐调控介导雄性小鼠骨保护作用的新机制

本刊推荐：为解决局部合成雌激素如何维持骨量这一难题，研究人员开展了脂肪组织特异性芳香化酶敲除（AroΔaP2）小鼠模型研究，发现其通过降低肾脏钠磷协同转运蛋白NaPi2a/2c表达，导致血清磷酸盐降低和骨矿化不足，揭示了脂肪源雌激素通过磷酸盐代谢调控骨稳态的新途径，对骨质疏松防治具有重要启示。

　　

骨骼健康维持是老年医学面临的重要挑战，特别是绝经后骨质疏松症已成为影响老年女性生活质量的主要疾病。传统观点认为雌激素缺乏是导致骨丢失的关键因素，但令人困惑的是，在雄性和绝经后女性中，睾酮(T)的部分合成作用竟然依赖于由芳香化酶(Cyp19a1)催化转化的雌二醇(E2)。更奇怪的是，临床使用芳香化酶抑制剂(AIs)治疗乳腺癌时，即使患者本身雌激素水平已很低，仍会引发癌症治疗相关性骨丢失。这些现象暗示着，除了性腺来源的雌激素外，外周组织局部合成的雌激素可能发挥着意想不到的生理功能。

为了解开这个谜团，研究人员将目光投向了脂肪组织——这个被公认的类固醇激素储存和转化场所。既往研究表明，脂肪组织中芳香化酶的表达随年龄、肥胖和绝经状态而增加，但其在骨代谢中的具体作用机制尚不明确。发表在《Journal of Bone and Mineral Research》的这项研究，通过精巧的基因编辑技术揭示了脂肪组织芳香化酶通过调控磷酸盐代谢维持骨稳态的全新机制。

研究团队主要运用了以下几种关键技术方法：首先通过同源重组技术构建了Cyp19a1条件性敲除小鼠模型，并与组织特异性Cre小鼠（aP2-Cre、2.3kb-Col1a1-Cre、OCN-Cre、Dmp1-Cre）交配获得多种组织特异性敲除模型；采用显微CT扫描和骨组织形态计量学进行精细的骨表型分析；通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)精确测定血清激素水平；利用肾小管刷状缘膜囊泡(BBMVs)分离技术和Western blotting分析钠磷转运蛋白表达；并结合RNA-seq转录组测序进行机制探索。

研究结果

脂肪组织特异性芳香化酶缺失导致雄性小鼠骨量降低

通过构建脂肪组织特异性芳香化酶敲除小鼠(Aro^ΔaP2)，研究发现16周龄雄性小鼠胫骨和股骨骨矿物密度(BMD)显著降低，特别是松质骨部位。令人惊讶的是，雌性小鼠却未出现类似表型，推测可能与卵巢来源的雌激素补偿有关。这些小鼠还表现出正常体重肥胖样特征：肌肉重量减少而脂肪重量增加，但血糖耐受性正常。

骨组织显示矿化不足特征

显微CT分析显示Aro^ΔaP2小鼠松质骨骨量(BV/TV)和骨小梁厚度(Tb.Th)显著降低。组织形态计量学发现更有趣的现象：von Kossa染色显示类骨质体积(OV/BV)和厚度(O.Th)显著增加，TRAP染色显示破骨细胞数量减少，但骨形成率和成骨细胞数量无变化。这种类骨质增加而破骨细胞减少的表型，与典型的骨软化症特征高度相似。

磷酸盐代谢紊乱是关键机制

深入机制探索发现，Aro^ΔaP2小鼠血清无机磷(IP)水平显著降低，尿磷重吸收指标TmP/GFR明显下降。相关分析显示血清IP与类骨质体积呈显著负相关。值得注意的是，虽然已知的磷调节激素PTH、1α,25(OH)₂D₃和皮质酮水平均正常，但FGF23水平反而降低，这排除了FGF23过度活化导致低血磷的可能性。

肾脏钠磷转运蛋白表达下调

研究人员将目光转向肾脏磷重吸收的关键分子——钠磷协同转运蛋白NaPi2a和NaPi2c。虽然其基因表达无变化，但蛋白水平分析显示，肾刷状缘膜囊泡中NaPi2a和NaPi2c蛋白表达显著降低。这提示芳香化酶缺失通过转录后调控机制影响钠磷转运蛋白的膜表达和稳定性。

讨论与结论

本研究最重要的发现是揭示了脂肪组织来源的雌激素通过调控肾脏磷酸盐重吸收维持骨稳态的新机制。与传统认知不同，这种作用不依赖于经典的雌激素受体α(ERα)信号通路，因为脂肪组织特异性ERα敲除小鼠并未出现骨表型改变。研究者推测，脂肪芳香化酶产生的雌激素可能通过非基因组效应或间接机制影响其他器官功能。

特别值得关注的是，这种调控机制独立于已知的FGF23-PTH-维生素D轴心系统。Aro^ΔaP2小鼠表现出低FGF23、正常PTH和1,25(OH)₂D₃水平，但钠磷转运蛋白表达降低，暗示存在全新的磷代谢调控途径。这种轻度低血磷状态可能不足以引起临床关注，但长期可能导致骨矿化不足和骨质疏松。

研究的局限性在于未能直接检测脂肪组织局部E2水平，且女性表型缺失的机制仍需进一步验证。此外，大脑等高表达芳香化酶的组织对骨代谢的潜在影响也值得深入探索。

这项研究不仅阐明了局部雌激素合成在骨代谢中的重要作用，更重要的是揭示了脂肪-肾脏-骨轴的全新调控机制。对于临床实践具有重要启示：使用芳香化酶抑制剂的患者可能需要监测磷代谢状态；针对脂肪组织芳香化酶-钠磷转运蛋白轴可能成为骨质疏松治疗的新靶点；为男性骨质疏松的机制研究提供了新视角。最终，该研究深化了我们对组织特异性雌激素合成生理功能的理解，为代谢性骨病的防治开辟了新的研究方向。