慢性神经病理性疼痛增强雄性小鼠对乙醇寻求行为疼痛诱导复吸的敏感性

本研究针对酒精使用障碍（AUD）与慢性疼痛高度共病的临床现状，通过建立保留神经损伤（SNI）小鼠模型，首次系统探讨了慢性疼痛对乙醇条件性位置偏爱（CPP）获得、消退及疼痛诱导复吸行为的影响。研究发现，虽然SNI与假手术小鼠形成同等强度的乙醇CPP，但慢性疼痛小鼠对中等强度疼痛刺激诱导的乙醇寻求复吸表现出显著易感性，揭示了疼痛经历作为复发驱动因素的关键作用，为共病患者的复发干预提供了重要 preclinical 证据。

　　

在临床实践中，酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）与慢性疼痛常常如影随形，超过一半的AUD患者同时遭受着慢性疼痛的折磨。更令人担忧的是，疼痛程度与戒酒后复发概率显著相关，形成了一种难以打破的恶性循环。患者常常报告使用酒精来缓解疼痛，而酒精的镇痛特性虽然短期有效，却可能导致耐受性增加和消费量上升，最终加剧疼痛后果。这种双向关系使得在临床环境中深入研究这一问题变得异常复杂。

面对这一挑战，研究人员将目光投向了临床前模型。以往的研究表明，乙醇能够减轻多种动物模型的疼痛样行为，而慢性疼痛的存在又会增加小鼠的乙醇寻求和消费行为。然而，关于慢性疼痛如何影响酒精复吸这一AUD核心特征的研究仍存在空白。复吸是AUD患者即使经过长期戒断后仍面临的最大挑战，而慢性疼痛被认为是复发的重要风险因素。因此，阐明慢性疼痛历史对疼痛诱导的复吸相关行为的影响，对于开发有效的干预策略至关重要。

为了回答这些问题，研究团队在《Alcohol》杂志上发表了一项开创性研究。他们利用保留神经损伤（Spared Nerve Injury, SNI）这一经典的慢性神经病理性疼痛小鼠模型，结合条件性位置偏爱（Conditioned Place Preference, CPP）范式，系统探究了慢性疼痛对乙醇寻求行为获得、消退以及疼痛诱导复吸的影响。

研究人员主要采用了几个关键技术方法：首先通过SNI手术建立慢性神经病理性疼痛模型，使用von Frey纤维测定机械性异常性疼痛阈值，并采用动态负重分析（Dynamic Weight Bearing, DWB）评估非反射性疼痛行为；然后运用CPP范式研究乙醇寻求行为，使用0.5 g/kg的乙醇剂量进行条件化训练；最后创新性地建立了疼痛诱导复吸模型，通过施加不同强度的机械刺激（"中等"和"高强度"）来诱发复吸行为。

在研究结果方面，首先验证了SNI模型的有效性：SNI诱导机械性异常性疼痛和负重改变。研究发现SNI手术后，小鼠受伤后爪的撤足阈值显著降低，同时受伤后肢的负重比例减少，表明成功建立了神经病理性疼痛模型。重要的是，0.5 g/kg的乙醇注射完全逆转了这些疼痛行为，在SNI小鼠中产生抗异常性疼痛效果，而在假手术小鼠中则不产生镇痛作用。

关于SNI不影响乙醇CPP的获得或消退，研究发现无论是SNI还是假手术小鼠，都形成了相似强度的乙醇CPP，表明慢性疼痛历史并不影响乙醇奖励-情境关联的形成。两组小鼠在CPP测试中都表现出对乙醇配对室的明显偏好，且在消退学习方面也没有差异。

在机械敏感性在测试期间保持稳定方面，研究发现尽管SNI和假手术小鼠的爪撤阈值存在显著差异，但在不同的疼痛诱导复吸测试日之间，机械敏感性保持稳定，这为后续的复吸实验提供了可靠的基础。

最关键的发现是关于慢性神经病理性疼痛增加对疼痛诱导复吸的敏感性。研究人员发现，"中等"强度疼痛刺激只在SNI小鼠中引起了乙醇寻求行为的复吸，而在假手术小鼠中则没有效果。相比之下，"高强度"刺激在两组小鼠中都引起了相似程度的复吸。值得注意的是，乙醇引发的复吸在两组中均未观察到显著效果。

这项研究的讨论部分深入分析了发现的意义。研究表明，疼痛经历本身能够诱发复吸相关行为，而具有慢性神经病理性疼痛历史的个体对这种调节更加敏感。这一发现与临床数据高度一致，临床数据表明疼痛是乙醇复吸的主要驱动因素之一。

研究人员指出，慢性疼痛与条件性疼痛调制功能障碍有关，这可能是由于下行抑制控制调节失调所致。酒精被认为通过恢复下行疼痛调制来部分发挥其镇痛作用。在慢性疼痛期间，这种慢性扰动可能驱动SNI动物的选择性复吸，尽管在"中等"刺激下，假手术和SNI动物的反射性行为反应相似。

关于为什么选择0.5 g/kg的乙醇剂量，研究人员解释这是基于先前的研究结果，该剂量能够逆转SNI雄性小鼠的机械性异常性疼痛和改变的动态负重。这个相对较低的乙醇剂量能够产生CPP的事实表明，方法学差异（如手术历史、 chambers 设置和处理历史）可能影响实验结果。

值得注意的是，本研究只使用了雄性小鼠。这是因为在SNI模型中存在乙醇抗异常性疼痛特性的性别差异——雌性小鼠在0.5 g/kg或更高剂量的乙醇给药后，对疼痛相关行为的逆转有限。然而，考虑到AUD患者中性别差距正在缩小，以及 rodent 模型中在乙醇CPP、操作自我给药和归巢笼消费方面经常观察到的性别差异，表征慢性疼痛与AUD在女性和雌性临床前模型中的相互作用将至关重要。

研究的结论强调，尽管慢性疼痛与酒精使用障碍之间的共病性日益受到关注，但对于在慢性疼痛条件下驱动乙醇使用的行为过程仍存在显著的知识空白。疼痛诱导复吸临床前模型的扩展将能够深入研究导致经历疼痛个体复发脆弱性增加的神经和行为机制。

本研究使用一种新型的疼痛驱动复吸相关行为模型表明，疼痛诱导的乙醇寻求复吸在慢性神经病理性疼痛历史后增加。目前缺乏有效的AUD治疗方法，这可能反映了缺乏能够捕捉常见共病情况的复杂AUD模型。考虑到大量患有慢性疼痛和AUD共病的患者群体，未来对AUD的研究应该将疼痛或慢性疼痛作为一个重要变量。使用这种疼痛诱导复吸模型来识别慢性疼痛期间复吸的神经行为基质， thus 可能为在患有AUD的个体中实现和维持戒断的策略提供信息。

这项研究不仅为理解慢性疼痛与酒精寻求行为之间的复杂关系提供了新的视角，而且为开发针对共病患者的新型治疗策略奠定了重要基础。通过建立首个疼痛诱导的酒精复吸模型，研究人员开辟了一个新的研究领域，未来可以进一步探索不同疼痛模态（热痛、化学痛）对复吸行为的影响，解析疼痛诱导应激在乙醇寻求行为中的作用，以及考察乙醇依赖和戒断对疼痛体验和复吸行为的调节作用。这些研究方向将为我们提供更全面的理解，最终帮助那些同时遭受慢性疼痛和酒精使用障碍折磨的患者。