4-氨基酚与2-萘酚的交叉脱氢偶联反应，由介孔二氧化硅负载的氧钒催化剂催化

《Asian Journal of Organic Chemistry》：Cross‐Dehydrogenative Coupling Reaction of 4‐Aminophenols with 2‐Naphthols Catalyzed by a Mesoporous Silica‐Supported Oxovanadium Catalyst

采用中孔硅负载钒催化剂V-MPS4，在常温常压氧气条件下实现了4-氨基苯酚与2-萘酚的原子经济性交叉去氢偶联反应，产率达76%，揭示了醌亚胺中间体的关键作用，并探讨了溶剂、取代基及反应机理。

　　这项研究探讨了一种高效的交叉脱氢偶联（CDC）反应，用于合成生物芳香化合物。交叉脱氢偶联反应是一种通过两个芳香分子中的C-H键直接形成C-C键的反应，能够以原子经济性的方式构建复杂的芳香结构。这类反应在绿色化学领域备受关注，因为它不仅减少了化学试剂的使用，还降低了副产物的生成，从而提升了反应的环境友好性。本文重点介绍了一种基于介孔二氧化硅负载的氧化钒催化剂（V-MPS4）催化4-氨基苯酚与2-萘酚之间的交叉脱氢偶联反应，成功实现了目标产物的高效合成。

4-氨基苯酚是一类重要的有机合成中间体，广泛用于构建具有高度功能化的芳香化合物。通常情况下，这类化合物需要通过氧化剂转化为醌亚胺（QMIs），再进一步参与各种化学反应，如亲核加成和环化反应，以获得多环化合物和生物芳香化合物。然而，传统的氧化方法往往需要过量的氧化试剂，这不仅增加了反应成本，还可能产生大量废弃物，不利于可持续发展。因此，寻找一种能够减少氧化试剂用量、提高反应效率并降低环境影响的方法成为研究热点。

近年来，交叉脱氢偶联反应因其在构建复杂分子结构方面的潜力而受到越来越多的关注。特别是对于羟基咔唑类化合物，这类反应已被广泛研究，因为它们具有较高的反应活性，并且在生物活性分子和功能材料的开发中展现出广阔的应用前景。本文的研究团队在这一领域已有一定的积累，曾开发出一种介孔二氧化硅负载的氧化钒催化剂（V-MPS4），成功应用于羟基咔唑与2-萘酚之间的交叉脱氢偶联反应。该催化剂在反应中表现出良好的催化活性，并且能够以分子氧作为终端氧化剂，无需额外添加化学氧化剂，从而实现了更环保的反应条件。

基于对羟基咔唑类化合物与4-氨基苯酚结构相似性的观察，研究团队设想了使用V-MPS4催化剂对4-氨基苯酚进行交叉脱氢偶联反应的可能性。通过优化反应条件，他们发现使用V-MPS4催化剂时，反应在室温下即可顺利进行，并且分子氧作为终端氧化剂，能够有效推动反应的进行。实验结果显示，在最佳条件下，4-氨基苯酚（1a）与2-萘酚（2a）的反应能够以较高的产率生成目标产物3aa，其核磁共振（NMR）产率为59%，而未反应的起始材料1a和2a的产率分别为19%和18%。值得注意的是，反应过程中并未检测到区域异构体或同源偶联产物的形成，这表明反应具有较高的选择性和效率。

反应的溶剂选择对产率产生了显著影响。在多种溶剂中，二氯甲烷（CH?Cl?）、乙腈（MeCN）和甲苯（toluene）对反应速率的影响较小，而卤代芳香溶剂，如氯苯（PhCl）和三氟甲苯（PhCF?），则显著提升了反应的产率。其中，使用三氟甲苯作为溶剂时，3aa的产率达到了88%（76%的分离产率），这是目前最优的反应条件。此外，反应温度对产物的稳定性有重要影响，当温度升高至60°C时，目标产物3aa发生了分解，生成了一种复杂的混合物，这表明反应需要在温和的条件下进行以保持产物的完整性。

为了进一步验证反应的适用性，研究团队对不同的2-萘酚衍生物进行了测试。结果表明，无论是引入甲氧基还是溴原子，均能有效提高反应的产率。例如，6-位和7-位引入甲氧基的2-萘酚（2b和2c）分别生成了3ab和3ac，其产率分别为64%和77%。而6-位和7-位引入溴原子的2-萘酚（2d和2e）则分别生成了3ad和3ae，产率分别为57%和46%。相比之下，3-溴-2-萘酚（2f）在反应中生成了3af，产率为50%，这比之前报道的3-溴-2-萘酚与羟基咔唑之间的交叉脱氢偶联反应产率（12%）有了显著提高。这说明V-MPS4催化剂在不同取代基的2-萘酚中具有广泛的适用性。

然而，并非所有取代基都能有效提升反应效率。例如，当2-萘酚的6-位引入乙氧基羰基（一个强吸电子基团）时，目标产物3ag的产率下降至39%。而当使用邻位或间位取代的2-萘酚时，反应生成了复杂的混合物，表明这些取代基对反应路径产生了不利影响。此外，当使用未取代的2-萘酚（2h）时，反应仅生成了11%的3ah，这可能是由于起始材料的转化率较低以及未知副产物的形成所致。

为了深入理解反应的机理，研究团队通过循环伏安法（cyclic voltammetry）对反应物1a和2a的氧化电位进行了分析，并与羟基咔唑的氧化电位进行了比较。实验结果显示，1a具有两个氧化峰（Epa1[1a] = 0.52 V，Epa2[1a] = 0.72 V），而2a的氧化电位更高（Epa[2a] = 1.23 V）。这一差异表明，在反应过程中，1a的氧化可能是反应的起始步骤。而3-羟基咔唑仅表现出一个氧化峰，说明其反应机制可能与4-氨基苯酚有所不同。

进一步的实验表明，1a在V-MPS4催化剂作用下能够经历一个双电子氧化过程，生成醌亚胺中间体1a′。随后，该中间体与2a发生非催化性的偶联反应，生成目标产物3aa。这一机制与羟基咔唑与2a的反应机制存在显著差异。在羟基咔唑的反应中，TEMPO等自由基清除剂对反应具有较强的抑制作用，表明反应可能涉及自由基中间体。而在4-氨基苯酚的反应中，TEMPO并未对产物的生成产生明显影响，这提示反应可能遵循不同的机理。

为了进一步验证这一反应机制，研究团队进行了控制实验。通过使用过量的氧化剂（如Ag?O）对1a进行氧化，得到了1a′这一醌亚胺中间体。该中间体在无催化剂条件下与2a反应，依然能够生成3aa，其产率为68%，这与使用V-MPS4催化剂的反应产率（75%）相近。这一结果表明，1a′与2a之间的偶联反应可能并不依赖于催化剂的存在，而是由氧化剂直接推动的。然而，V-MPS4在反应中仍然发挥了重要作用，因为它能够高效地催化1a的氧化，从而生成所需的中间体。

此外，研究团队还发现，自由基清除剂TEMPO在反应中并未对产物的生成产生显著影响，这进一步支持了反应可能不涉及自由基中间体的假设。相比之下，在羟基咔唑的反应中，TEMPO的加入会显著抑制反应的进行，说明该类反应可能涉及不同的反应路径。这一发现对于理解不同反应物在交叉脱氢偶联反应中的行为具有重要意义。

在实验过程中，研究团队还验证了V-MPS4催化剂的催化效果。与其他类型的催化剂相比，V-MPS4表现出更高的催化活性。例如，当使用商业硅胶负载的氧化钒催化剂（V-SilicaGel）时，3aa的产率仅为39%，而使用V-MPS4时，产率达到了88%。此外，当使用均相催化剂VO(OSiPh?)?（V-MPS4的前体）时，产率仅为11%。这表明，V-MPS4的介孔结构可能对其催化活性起到了关键作用。介孔环境不仅提供了更大的表面积，还可能促进了反应物与催化剂之间的接触，从而提升了反应效率。

为了进一步确认反应的机理，研究团队还进行了电子自旋共振（ESR）实验。实验结果显示，在反应后，V-MPS4中出现了氧化钒（IV）的八重信号，而反应前则未检测到该信号。这表明，V-MPS4在反应过程中经历了氧化还原过程，并且其氧化态在反应中起到了重要作用。同时，分子氧作为终端氧化剂，在反应中起到了再生催化剂的作用，使得反应能够持续进行。

在实验中，研究团队还发现，当使用TEMPO作为自由基清除剂时，反应的产率略有提高，这可能是因为TEMPO在反应中参与了某些背景反应，从而促进了产物的生成。然而，这种背景反应的效率远低于V-MPS4催化的过程。当将TEMPO作为催化剂替代V-MPS4时，反应的产率仅为6%，这进一步说明V-MPS4在反应中起到了不可替代的作用。

此外，研究团队还对反应物的取代基进行了系统性研究。当4-氨基苯酚的氨基侧链被氟原子取代时，反应的产率保持在较高水平，如1b与2a的反应生成了3ba，其产率为58%。然而，当氨基侧链被苯基取代时，反应的产率下降至35%。这可能与取代基对反应中间体的稳定性有关。相比之下，当氨基侧链被烷基取代时，反应的产率较低，但仍有少量产物生成。这表明，取代基的种类和位置对反应的进行具有重要影响。

另一方面，当4-氨基苯酚的苯基侧链被其他取代基取代时，反应的产率并未受到显著影响。例如，4-(对甲苯基氨基)苯酚（1g）和4-((4-氟苯基)氨基)苯酚（1h）分别生成了3ga和3ha，其产率分别为42%和62%。这表明，苯基侧链的取代基对反应的进行影响较小，而氨基侧链的取代基则对反应效率具有更大的影响。

通过这些实验，研究团队不仅验证了V-MPS4催化剂在交叉脱氢偶联反应中的高效性，还揭示了反应物的结构对反应路径和产物生成的影响。这些发现为未来设计更高效的催化剂和优化反应条件提供了重要的理论依据。

总的来说，这项研究展示了一种利用介孔二氧化硅负载的氧化钒催化剂（V-MPS4）进行交叉脱氢偶联反应的新方法。该方法以分子氧作为终端氧化剂，避免了传统反应中对化学氧化剂的依赖，从而实现了更环保的反应条件。此外，反应在室温下即可顺利进行，无需额外的加热或冷却步骤，进一步降低了能耗。通过系统的实验研究，研究团队不仅验证了反应的可行性，还深入探讨了反应的机理，为后续研究提供了重要的参考。未来，研究团队计划进一步探索这一催化体系在其他交叉脱氢偶联反应中的应用，包括连续流动反应等更高效的反应模式。