新型多肽抑制剂IP10-3通过抑制MMP-1活性及ROS炎症通路延缓UVA诱导的皮肤光老化

本研究针对紫外线（UVA）诱导的皮肤光老化问题，开发了一种新型多肽抑制剂IP10-3（序列：ISCGNCALMP），通过直接抑制基质金属蛋白酶-1（MMP-1）的催化活性，并调控ROS介导的炎症通路，显著减少胶原降解、抑制衰老相关基因表达，并在体外皮肤模型中验证其改善皱纹形成和皮肤弹性的效果，为抗皮肤衰老提供了新的治疗策略。

　　

随着人口老龄化加剧和环境污染日益严重，皮肤衰老问题逐渐成为公众关注的焦点。皮肤作为人体最大的器官，不仅承担着保护机体的重要功能，更是外貌年轻化的直观体现。然而，紫外线辐射——尤其是长波紫外线（UVA）——是导致皮肤光老化的主要元凶，其穿透力强，可直达真皮层，破坏胶原结构，促使皱纹生成、皮肤松弛和色素沉着。目前，尽管市场上有各种抗衰老产品，但多数仅注重保湿和抗氧化，缺乏针对关键致病机制的精准干预策略。

在这一背景下，基质金属蛋白酶-1（Matrix metalloproteinase-1, MMP-1）作为降解胶原的核心酶，成为抗衰老研究的重要靶点。MMP-1的异常活化会导致细胞外基质（Extracellular Matrix, ECM）中的胶原蛋白（尤其是I型和III型胶原）大量降解，破坏皮肤结构完整性。然而，现有的MMP-1抑制剂往往存在选择性差、副作用大或稳定性低等问题。因此，开发高效、特异性强且安全性良好的MMP-1抑制剂，具有重要的科学意义和临床应用价值。

为此，来自上海海洋大学水产与生命学院的汤平翔、李俊祥等人开展了一项创新性研究，设计并筛选出一种新型多肽抑制剂IP10-3，系统评价了其在细胞模型和体外人体皮肤模型中对UVA诱导光老化的改善作用，并初步探索了其作用机制。该研究成果发表于国际知名期刊《Biochemical and Biophysical Research Communications》，为多肽类抗衰老药物的开发提供了新的思路和实验依据。

为完成本研究，作者主要采用了以下几类关键技术方法：

1. 1.

   使用荧光底物法测定MMP-1酶活性和多肽抑制剂的半抑制浓度（IC₅₀）；

2. 2.

   建立UVA诱导人皮肤成纤维细胞（HFF-1）衰老模型，并通过CCK-8和Caspase-3/7活性检测评估细胞增殖与凋亡；

3. 3.

   采用qRT-PCR和ELISA技术检测衰老相关基因（如MMP-1、p21、p16）及炎症因子（IL-1β、IL-6、TNF-α）的表达；

4. 4.

   利用转录组测序与基因集富集分析（GSEA）筛选IP10-3调控的信号通路；

5. 5.

   在体外重建人皮肤模型中进行组织学分析（H&E和Masson染色）和免疫荧光染色，观察胶原蛋白表达与分布。

3.1. IP10-3抑制MMP-1活性

通过体外酶活实验筛选出四种候选多肽，发现IP10-3对MMP-1的抑制效果最强，IC₅₀值为5.9 μM，表明其能直接抑制MMP-1的催化功能。

3.2. IP10-3抑制UVA诱导的HFF-1细胞衰老

在UVA照射的HFF-1细胞中，IP10-3处理显著抑制细胞增殖并促进凋亡，但对正常细胞无影响。同时，IP10-3下调了MMP-1、p21、p16等衰老相关基因的mRNA表达，而上调了COL1A1和COL3A1的表达。ELISA结果进一步证实IP10-3降低MMP-1蛋白水平，提高I型和III型胶原含量。

3.3. IP10-3保护人体皮肤组织免受UV毒性损伤

在体外皮肤模型中，UV照射导致表皮厚度减少、胶原纤维紊乱和胶原蛋白表达下降，而IP10-3处理能显著恢复表皮厚度、增加胶原纤维密度，并提升Collagen I、Collagen III、Collagen IV及Collagen XVII的表达，证实其具有改善皮肤结构的作用。

3.4. IP10-3通过ROS信号通路抑制UVA照射的HFF-1细胞衰老

基因集富集分析（GSEA）显示，IP10-3处理抑制了ROS通路、TNF-α/NF-κB signaling、IL-6-JAK-STAT3 signaling等与炎症和衰老相关的信号途径。实验验证表明，IP10-3可降低细胞内ROS水平，并减少IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子的mRNA和蛋白表达。

本研究系统阐明了新型多肽IP10-3在抗皮肤光老化中的双重作用机制：一方面直接抑制MMP-1的酶活性，减少胶原降解；另一方面通过调控ROS介导的炎症信号通路，间接抑制NF-κB和STAT3等转录因子的活化，从而减轻衰老相关分泌表型（SASP）和ECM代谢紊乱。这些发现不仅为IP10-3作为抗衰老候选药物提供了临床前证据，也深化了对光老化分子机制的理解。

尽管本研究在机制探索和模型验证方面取得了重要进展，但仍存在一定局限性，例如未直接检测NF-κB或STAT3的磷酸化水平，且IP10-3的剂量效应和长期安全性仍需进一步评估。未来研究可通过结构优化提高其稳定性和皮肤渗透性，并开展在体动物实验，推动其向临床应用转化。

综上所述，这项研究不仅开发了一种具有应用前景的抗光老化多肽抑制剂，也为针对MMP-1和炎症通路的联合抗衰老策略提供了重要理论依据。