综述：α-酮戊二酸在骨关节炎中的研究进展

本综述系统探讨了α-酮戊二酸（AKG）在骨关节炎（OA）中的多机制保护作用，涵盖其通过调控炎症、氧化应激、线粒体功能、细胞自噬、肠道菌群、细胞衰老、铁死亡及HIF-1α稳定性等途径延缓OA进程的潜力，为代谢干预治疗OA提供了新的理论依据和转化方向。

　　

α-酮戊二酸在骨关节炎中的多维度保护机制

1. 引言

α-酮戊二酸（AKG）是三羧酸循环（TCA cycle）中的关键中间代谢物，不仅参与细胞能量代谢，还在抗氧化、抗炎、免疫调节和维持线粒体功能等多种生理和病理过程中发挥重要作用。近年来，研究发现AKG与骨关节炎（OA）之间存在显著关联。OA是一种与衰老和代谢密切相关的退行性关节疾病，以关节疼痛、僵硬和功能受限为主要特征，全球患病率超过7%，但目前尚无有效治疗方法可逆转其进展。AKG作为一种代谢调节因子，可能通过多靶点机制干预OA的病理进程。

2. AKG的生物学功能概述

AKG通过多种途径发挥广泛的生物效应。作为双加氧酶的共底物，AKG参与DNA和组蛋白去甲基化等表观遗传调控过程，维持细胞多能性和染色质稳定性。此外，AKG具有直接和间接的抗氧化能力，可清除活性氧（ROS）和活性氮物种，并增强超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（catalase）等内源性抗氧化酶的活性。在炎症调控方面，AKG能抑制促炎因子的表达，调节胶原合成，支持骨骼健康，并通过影响mTOR和AMPK等信号通路延缓衰老进程。

3. AKG与OA的关联性

多项实验研究表明，AKG在OA模型中表现出明显的保护作用。在三维培养模型中，AKG可促进软骨细胞增殖和细胞外基质（ECM）积累；在白细胞介素-1β（IL-1β）诱导的软骨细胞模型中，AKG能减轻氧化损伤并增加ECM合成。动物实验进一步证实，关节内注射AKG可显著减轻软骨降解，改善组织学评分，并在 temporomandibular joint OA 和椎间盘退变模型中抑制炎症反应和ECM降解。

4. AKG缓解OA的机制

4.1. 调控炎症与氧化应激

炎症和氧化应激是OA的核心病理环节。AKG通过抑制NF-κB信号通路，降低IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子及基质金属蛋白酶（MMP）的表达。在抗氧化方面，AKG通过非酶促脱羧反应直接清除过氧化氢（H₂O₂）和过氧亚硝酸盐，并激活核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，上调SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等抗氧化酶的表达，恢复细胞氧化还原平衡。

4.2. 改善线粒体功能

线粒体功能障碍导致ROS过量产生，进而引发细胞凋亡和软骨退变。AKG通过激活AMPK-PGC-1α/Nrf2通路增强线粒体自噬（mitophagy），清除受损线粒体，调节线粒体动态相关蛋白（如DRP1和OPA1），维持线粒体结构和功能稳定。

4.3. 表观遗传调控

AKG作为TET酶和Jumonji C家族组蛋白去甲基酶的辅因子，促进DNA去甲基化和组蛋白修饰，增强COL2A1、ACAN等软骨合成相关基因的表达，并抑制炎症相关基因的转录。

4.4. 调节细胞凋亡与自噬

AKG通过诱导线粒体自噬减少ROS积累，抑制NLRP3炎症小体激活，阻断细胞焦亡（pyroptosis），并通过AMPK/mTOR通路促进保护性自噬，减轻软骨细胞凋亡和ECM降解。

4.5. 调控肠道菌群

肠道菌群失调可通过系统炎症加剧OA进展。AKG补充能优化菌群结构，增加拟杆菌门（Bacteroidetes）丰度，调节厚壁菌门（Firmicutes）比例，并抑制NF-κB和MyD88等炎症通路，改善肠道屏障功能和免疫平衡。

4.6. 抑制细胞衰老

AKG通过调控mTOR信号通路减少衰老相关分泌表型（SASP）因子的释放，降低ROS水平，增强线粒体功能，从而延缓软骨细胞衰老和OA进展。

4.7. 抑制铁死亡

铁死亡（ferroptosis）是一种铁依赖性的脂质过氧化性细胞死亡形式。AKG通过激活ETV4/SLC7A11/GPX4信号轴，上调溶质载体家族7成员11（SLC7A11）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，减少脂质过氧化物和二价铁离子积累，维持线粒体膜电位，从而抑制软骨细胞铁死亡。

4.8. 调控HIF-1α稳定性

HIF-1α在低氧环境下促进软骨细胞分化和ECM合成。AKG作为脯氨酰羟化酶（PHDs）的必需辅因子，在正常氧条件下促进HIF-1α降解；而在低氧或氧化应激状态下，与维生素C（VC）和Fe²⁺协同作用，维持HIF-1α稳定性和其下游促合成信号，如SOX-9和COL2A1的表达。

5. AKG的制剂与用量考量

AKG生物利用度较低，口服后大部分被迅速代谢。研究中多采用二甲基-AKG（DM-AKG）以提高细胞渗透性。动物实验中，关节内注射DM-AKG（0.32 mM）或口服2% DM-AKG能显著缓解软骨退变、抑制脂质过氧化和促进细胞存活。然而，目前仍缺乏临床研究数据，其安全性和有效性需进一步验证。

6. 总结与展望

AKG通过多通路、多靶点调控OA的病理进程，展现出良好的治疗潜力。然而，其应用仍面临生物利用度低、作用依赖疾病阶段和个体差异等限制。未来需开发高效递送系统，并结合大规模临床研究推动AKG在OA治疗中的转化应用。