综述：血红素加氧酶2（HO-2）在癌症中的新兴作用：对诊断和治疗的意义

本综述系统探讨了血红素加氧酶2（HO-2）在癌症中的新兴作用，强调其通过调控肿瘤起始细胞（TICs）、血管生成、氧化应激及免疫微环境等机制影响癌症进展。文章比较了HO-2与HO-1的结构和功能差异，提出HO-2作为潜在诊断标志物和治疗靶点，并介绍了新型选择性抑制剂（如TiNIR、Au-Mac1）在靶向干预中的前景。

概述：HO-2的生物学特征与癌症关联

血红素加氧酶（HOs）是催化血红素降解为胆绿素、一氧化碳（CO）和二价铁（Fe²⁺）的关键酶，参与细胞氧化还原平衡、免疫信号传导和铁代谢调控。HO-1作为诱导型异构体已被广泛研究，而组成型表达的HO-2长期被忽视。近年研究发现，HO-2通过独立于HO-1的机制促进癌症发生，包括调节肿瘤起始细胞、血管生成、氧化应激响应和免疫微环境重塑。

HO异构体的比较：HO-1与HO-2

HO-1和HO-2虽催化相同反应，但存在显著差异。HO-1受氧化应激、炎症等因素诱导表达，而HO-2呈组成型表达，主要分布于大脑、血管内皮和睾丸等组织。结构上，HO-2含有血红素调节基序，可直接感知血红素浓度变化。功能上，HO-2通过维持基础血红素代谢水平参与细胞稳态调控，其失调可能导致癌症进展。

HO-2在特定癌症中的功能作用

HO-2的表达和功能具有癌症类型特异性。在肺癌中，HO-2通过激活PI3K/AKT通路促进肿瘤细胞存活；在肝癌中，它通过调节铁代谢抑制铁死亡（ferroptosis）；在结直肠癌中，HO-2高表达与肿瘤起始细胞干性维持相关。此外，HO-2通过抑制TLR4/MyD88信号通路减少TNF-α和IL-6等炎症因子释放，间接影响肿瘤免疫逃逸。

靶向HO-2的治疗策略

传统金属卟啉类抑制剂（如ZnPP、SnPP）因同时抑制HO-1和HO-2而缺乏特异性。新型选择性探针TiNIR（靶向HO-2的近红外荧光探针）和抑制剂Au-Mac1（金标记的大环化合物）可实现HO-2的特异性可视化和功能阻断。临床前研究表明，抑制HO-2可增强化疗敏感性并抑制肿瘤转移。

HO-2的临床转化潜力

HO-2表达水平与多种癌症预后相关，例如在胶质瘤中其高提示不良生存期。基于体液检测的HO-2定量技术可能成为无创诊断工具。联合免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）靶向HO-2的疗法正在探索中，旨在逆转肿瘤免疫抑制微环境。

结论与展望

HO-2作为癌症领域的新兴靶点，其功能复杂性远超既往认知。未来需进一步开发高选择性抑制剂，明确其组织特异性调控网络，并推进基于HO-2的精准诊疗策略临床转化。多组学技术与化学生物学工具的融合将为揭示HO-2的癌症生物学功能提供新视角。