靶向PKM2与微管双机制的色烯-查尔酮杂合体：乳腺癌治疗新策略

本研究发现色烯-查尔酮杂合体（CCHs）通过双重抑制PKM2（丙酮酸激酶M2）和稳定微管，展现出显著的抗乳腺癌活性。化合物30o对MCF-7细胞IC50达10.2±0.07?μM，PKM2酶抑制IC50为0.363±0.12?μM，并诱导G2/M期阻滞，ADMET性质优良，为双靶点抗癌药物开发提供新方向。

　　

Highlight

本研究通过理性药效团设计，合成了一系列新型色烯-查尔酮杂合体（CCHs），其具有双重作用机制：抑制丙酮酸激酶M2（PKM2）和稳定微管，展现出作为抗癌药物的潜力。合成路线涉及通过氧杂-迈克尔加成（oxa-Michael addition）形成色烯醛29，随后经克莱森-施密特缩合（Claisen Schmidt condensation）得到最终查尔酮衍生物。在合成的化合物（30a-30o）中，30o成为最具潜力的候选分子，通过对PKM2和微管网络的双重靶向，表现出强效抗癌活性。化合物30o对MCF-7乳腺癌细胞具有显著抗增殖作用，IC₅₀值为10.2±0.07?μM，并通过酶学实验和蛋白表达验证其PKM2酶抑制活性，IC₅₀为0.363±0.12?μM。细胞周期分析显示30o诱导G2/M期阻滞和微管稳定活性。此外，分子模拟研究揭示了其在PKM2活性位点和微管蛋白紫杉醇结合位点内的结合模式及强相互作用，支持了实验结果。ADMET分析预测其具有优良的药代动力学和类药性质，凸显其作为先导化合物的潜力。总之，这些发现强调化合物30o作为一种双作用抗癌剂，同时靶向癌症代谢和细胞骨架完整性，为乳腺癌治疗提供了有前景的分子骨架。

分子对接分析PKM2结合位点

对最活性化合物30o的分子对接研究旨在理解其在ATP结合位点（PDB ID: 4FXF）内的取向和与氨基酸的相互作用。化合物30o显示出与已报道PKM2抑制剂3k相比最强的结合亲和力。其结合模式表明，连接苯环的碘原子与THR129的游离OH基团氧原子形成卤键相互作用。

结论

总之，通过基于药效团的方法，成功设计了一系列新型色烯-查尔酮杂合体（CCHs）作为双重PKM2抑制剂和微管稳定剂，合成并评估了其体外抗癌活性。在这些化合物中，化合物30o对MCF-7乳腺癌细胞系表现出最強的抗癌活性，并显示出相对于其他抗癌药物的良好效力。化合物30o的酶学PKM2抑制活性。