靶向心肌肌钙蛋白I互作激酶（TNNI3K）的4-氮杂吲哚衍生物设计与合成：抗心力衰竭先导化合物的发现与机制研究

本文系统综述了靶向心脏特异性激酶TNNI3K的4-氮杂吲哚衍生物的设计策略与药理机制。研究通过定量构效关系（QSAR）分析及虚拟筛选，发现化合物SK5能稳定结合TNNI3K活性中心，抑制cTnI蛋白Ser23/24位点过度磷酸化并调控p38 MAPK通路，显著改善心肌细胞损伤与心室重构，为抗心力衰竭药物研发提供新方向。

　　

Summarize quantitative structure-activity relationships

为阐明小分子化合物与TNNI3K相互作用的结构特征，我们系统总结了已报道的TNNI3K抑制剂（图2）。既往研究表明，TNNI3K的活性结合口袋位于ATP结合域内，因此腺嘌呤类似结构更易进入该口袋。基于基础构效关系，Brian G. Lawhorn团队率先发现7-脱氮嘌呤衍生物可作为强效TNNI3K抑制剂……

Conclusion

总之，我们设计并合成了一系列靶向心肌肌钙蛋白I互作激酶TNNI3K的4-氮杂吲哚类抑制剂。基于已有研究，我们建立了TNNI3K抑制剂的构效关系（SAR），合理设计了120种化合物，并进行了分子对接虚拟筛选。最终选定化合物SK1–5作为代表候选物进行合成。体外细胞活性实验表明……

Chemistry

中间体I的合成方法：称取对氯甲基苯甲酰氯（1000 mg, 6.88 mmol）并用10 mL乙腈（ACN）稀释制备储备液。另将4-氮杂吲哚（600.0 mg, 6.09 mmol）置于干燥的50 mL圆底烧瓶中，加入20 mL ACN和800 μL三乙胺。在冰水浴搅拌条件下，缓慢滴加稀释后的对氯甲基苯甲酰氯溶液。恢复室温后……