综述：数十年历史的格列酮类药物作为PPAR-γ激动剂在药物发现中仍占一席之地：药物化学视角、构效关系及治疗意义

本综述系统探讨了格列酮类（Thiazolidinediones/TZDs）作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂在糖尿病治疗及多疾病领域的最新进展。文章从药物化学视角深入解析了其构效关系（SAR）、定量构效关系（QSAR）、分子对接及药效团模型，并概述了合成策略与多效性作用（如抗癌、神经保护等）。同时评述了临床转化面临的挑战及未来发展方向，为开发更安全高效的PPAR-γ调节剂提供重要参考。

　　

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and glucose metabolism

过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）属于核受体超家族，通过与多种配体（如类固醇激素、甲状腺激素、类视黄醇和脂肪酸）相互作用调控一系列生理过程。配体激活后，PPARs与9-顺式视黄醇X受体（RXR）形成异源二聚体，使该复合物能够识别靶基因上称为过氧化物酶体增殖物反应元件的特定DNA序列，从而调节基因表达。PPARs在代谢紊乱和疾病治疗中成为重要的潜在靶点。

Glitazones or thiazolidinediones

噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones, TZDs），通常称为格列酮类药物（glitazones），因其多样的生物活性在药理学研究中引起广泛关注。20世纪80年代初，研究人员发现了环格列酮（Ciglitazone），此后TZDs被确认为具有抗高血糖活性的重要药效团。格列酮类药物能够增加脂联素产生，进而增强胰岛素敏感性并减少肝脏中的糖异生，最终改善葡萄糖代谢及其在血液中的水平。

Structure-activity relationships

理解格列酮类药物的构效关系（SAR）对于合理设计具有更高疗效和安全性的新型抗糖尿病药物至关重要。TZD结构中的>C=O和-NH官能团作为受体结合的关键结构框架。对TZD骨架中游离-NH和-CH₂基团进行显著的结构修饰可以使其对PPARs更具选择性。这些改变可以显著影响PPAR-γ的选择性、结合亲和力和药理作用。

General synthetic approaches for glitazones and their derivatives

TZD骨架是药物化学中的一个关键结构单元，尤其在开发糖尿病等疾病的治疗化合物中。已经建立了许多合成方法来合成TZDs，每种方法都具有独特的优势并通过特定的反应途径进行。

Benzylidene-based TZDs

Ali及其同事通过各种取代醛或酮与(Z)-5-(4-氨基苄亚基)TZD在乙醇（EtOH）中的缩合反应，制备了一系列5-苄亚基-TZD衍生物（50a–c）。反应在催化量的冰醋酸存在下回流六小时进行。所有制备的化合物均使用链脲佐菌素（STZ）诱导的瑞士白化病小鼠糖尿病模型（55 mg/kg，腹腔注射）评估其降血糖活性。

Novel implications of glitazones

除了抗糖尿病作用外，格列酮类药物还以其多样化的药理特性而闻名，特别是其抗炎、神经保护、降血脂、抗氧化、抗癌、抗结核、抗惊厥、抗微生物、抗HIV作用，以及对多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪性肝炎等病症的有益效果。格列酮类药物的各种药理作用如图所示。

Clinical trials

临床前和临床研究表明，洛贝格列酮（lobeglitazone）在Zucker糖尿病肥胖大鼠和各种基因修饰小鼠等模型中能显著降低血糖水平。它比吡格列酮更能促进脂肪细胞和肌肉细胞对葡萄糖的摄取，并支持胰腺β细胞存活。Reddy博士研究基金会开发了巴拉格列酮（balaglitazone），一种PPAR-γ受体的部分激动剂，旨在减轻早期TZDs相关的不良反应，以推进TZD药物类别的发展。

Combination therapy for treating T2D

当前治疗2型糖尿病（T2D）的临床模式越来越侧重于联合疗法，特别是涉及SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂的方案，因为它们对血糖、减肥和心血管结局具有协同作用。相比之下，将PPAR-γ激动剂纳入此类方法的研究较少。临床前证据表明，PPAR-γ激动剂与GLP-1受体激动剂联合使用可能会产生协同效应。

Limitations and future perspectives

尽管TZD类药物在管理T2D方面取得了显著进展，但其遗产因与肝毒性、心血管并发症和癌症风险相关的持续安全问题而变得复杂。这些挑战显著限制了TZDs的广泛采用，尽管它们具有相当大的治疗潜力。尽管吡格列酮最初被认为更安全，但后来由于研究表明其可能与膀胱癌风险增加有关而引发担忧。药物开发需要关注这些安全性问题，并致力于开发更安全、更有效的PPAR调节剂。

Conclusions

格列酮类药物作为PPAR-γ激动剂，通过调节葡萄糖代谢改善胰岛素敏感性，是管理T2D的重要治疗药物。但这些益处被其与肝毒性、潜在心血管并发症、体重增加以及癌症风险相关的不良反应所抵消，这使得开发毒性更低的药物成为必要，从而为进一步研究打开了大门。分子合成的进展包括生物电子等排修饰和双重激动作用，为开发更安全有效的PPAR-γ调节剂提供了新的方向。