克服非小细胞肺癌C797S耐药的新型喹唑啉基第四代EGFR酪氨酸激酶抑制剂研究

本文系统评述了针对奥希替尼耐药后出现的EGFR三重突变（L858R/T790M/C797S）的最新突破性研究。通过理性药物设计开发的喹唑啉衍生物8d展现出卓越抑制活性（IC50 0.068 μM），其结合模式经分子对接与分子动力学（MD）模拟验证，为克服非小细胞肺癌（NSCLC）耐药提供了新一代治疗策略。

　　

亮点（Highlight）

研究策略基于已报道的喹唑啉化合物1、2、3及其他含磺酰基弹头化合物（如BBT-176和H002）的结构特征（图2），通过整合关键药效团元素增强对三重突变EGFR-TK酶的抑制能力。所设计化合物的喹唑啉核心支架作为酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）中成熟的药效团，能有效结合ATP结合位点。

结论（Conclusion）

第三代EGFR抑制剂（奥希替尼）的耐药性发展，特别是C797S突变，给非小细胞肺癌治疗带来重大挑战。针对这一临床需求，本研究聚焦于理性设计与合成一系列2,4-二氨基喹唑啉衍生物，旨在选择性靶向三重突变EGFR-L858R/T790M/C797S-TK，同时最大限度减少对野生型EGFR-TK的脱靶效应。在合成的化合物中，8d表现出最显著的抑制效果。