炎症预测因子：急性期IL-1RA、IFNγ与TNFα水平可预测COVID-19后长期疲劳轨迹

本研究针对COVID-19后综合征中疲劳机制不明的临床难题，通过分析54例住院患者急性期血清免疫标志物与6-9个月后多维疲劳评估的关联，发现IL-1RA、IFNγ、TNFα及单核细胞百分比升高可预测躯体与总体疲劳加重，而TNFα水平与认知疲劳意识减退显著相关（r=-0.40, p=.019），揭示了急性炎症反应对长期疲劳表型的预测价值，为靶向干预提供依据。

　　

当全球还在努力应对COVID-19疫情的急性感染阶段时，一个更为隐蔽的健康挑战正在浮现——那就是令人困扰的“长新冠”（Long COVID）症状。在众多持续存在的症状中，疲劳（Fatigue）尤为突出，它不仅仅是一种感觉上的疲倦，而是一种深刻影响患者日常生活和工作能力的复杂症状。尽管疲劳在临床上十分常见，但其背后的生物学机制却依然模糊不清，这为治疗和干预带来了巨大挑战。

过去的研究发现，COVID-19后的疲劳可能与大脑结构改变有关，例如丘脑和基底节的异常。此外，一些学者还注意到，长新冠疲劳与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）存在诸多相似之处，尤其是在神经炎症反应方面。细胞因子如白细胞介素1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNFα）和干扰素γ（IFNγ）的升高，以及免疫细胞（如单核细胞）的异常变化，提示全身性免疫失调可能在疲劳的持续中扮演关键角色。然而，大多数研究将疲劳视为单一维度的症状，忽略了其物理、认知、社会和心理等多个方面，且很少有研究探讨急性期免疫反应如何预测长期不同维度的疲劳表现。

为了填补这一空白，由A. Nuber-Champier、G. Breville等来自瑞士日内瓦大学心理学系临床与实验神经心理学实验室的研究团队开展了一项深入的研究，旨在探索急性SARS-CoV-2感染期间的免疫反应是否能够预测感染后6-9个月的不同疲劳维度。该研究最近发表在《Brain, Behavior, and Immunity》期刊上，为理解长新冠疲劳的免疫机制提供了新的见解。

研究人员利用了COVID-COG队列的数据，该队列包含121名患者，经过严格筛选排除了既往有神经、精神、肿瘤或神经发育疾病的个体。最终，研究纳入了54名住院患者（平均年龄58.69±10.90岁，女性占31%），其中39名患者的样本可用于细胞因子定量分析。在急性感染期（2020年3月至2021年5月），研究人员收集了患者的血清样本，检测了包括TNFα、IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）、IL-1β、IL-6、IL-8和IFNγ在内的多种炎症因子水平，以及白细胞亚群的百分比分布。在感染后6-9个月，研究人员使用EMIF-SEP问卷评估了患者的主观疲劳（包括认知、躯体、社会和心理四个维度），并通过持续注意力测试（Test of Attentional Performance, TAP）客观测量认知疲劳。为了量化患者对自身疲劳的认知意识，研究还计算了主观与客观认知疲劳之间的自我评估差异（Self-Appraisal Discrepancy, SAD）分数。

统计分析采用了Spearman相关性分析和广义线性混合模型（GLMM），以探究急性期免疫标志物与长期疲劳维度之间的关联和预测价值。所有分析均经过错误发现率（FDR）校正，以确保结果的可靠性。

研究结果显示，急性期的免疫标志物与长期疲劳之间存在显著关联。具体而言，较高的TNFα和IL-1RA水平与较低的总疲劳评分相关（TNFα: r=-0.44, p=.006；IL-1RA: r=-0.34, p=.036）。在躯体疲劳方面，TNFα水平同样显示出负相关关系（r=-0.42, p=.008）。此外，单核细胞百分比与认知疲劳呈负相关（r=-0.35, p=.009），而中性粒细胞计数则与主观疲劳呈正相关。

在预测分析中，IL-1RA和IFNγ被确定为总疲劳的显著预测因子（IL-1RA: β=-.37, p=.044；IFNγ: β=.31, p=.034）。IFNγ还对躯体疲劳具有预测价值（β=.40, p=.018）。值得注意的是，急性期TNFα水平与SAD分数呈负相关（r=-0.40, p=.019），表明较高的TNFα与患者对自身认知疲劳的意识减退相关。IL-1RA水平也被发现能够预测疲劳意识（β=-1.57, p=.048）。

这些发现提示，急性期的炎症反应，尤其是涉及TNFα、IL-1RA和IFNγ的免疫调节，可能在长期疲劳的发展中起到关键作用。较高的炎症水平可能与认知疲劳的意识和主观体验的分离有关，而较低的炎症反应则可能导致更严重的主观疲劳感受。

研究的讨论部分强调，这些结果支持了一种复杂的、非线性的免疫-疲劳关系模型。即，不仅过度的炎症反应可能导致疲劳，免疫反应的不足也可能通过不同的机制引发疲劳症状。这种倒U型关系为理解长新冠疲劳的异质性提供了新的视角。此外，不同疲劳维度与特定免疫标志物的关联提示，疲劳可能具有多种免疫驱动亚型，这为未来开发个性化的治疗策略奠定了基础。

然而，研究也存在一些局限性。样本量相对较小，且仅包括住院患者，可能限制了结果的普遍性。疲劳的测量主要依赖主观问卷，未来研究可结合更多客观指标（如活动记录仪或最大耗氧量测试）以提高准确性。此外，研究的回顾性设计无法完全排除混杂因素的影响，例如感染后的时间推移和社会经济脆弱性等。

尽管存在这些限制，这项研究的重要性不言而喻。它不仅揭示了急性期免疫标志物在预测长期疲劳中的潜在作用，还为识别高风险个体提供了可能的生物标志物。未来的研究应整合纵向免疫认知评估和更深入的免疫学分析（如外周血单核细胞转录组学），以进一步阐明长新冠疲劳的机制，并探索针对性的干预措施。

总之，这项研究通过连接急性期免疫反应与长期多维疲劳，为我们理解长新冠的复杂病理生理机制迈出了重要一步。其发现不仅对临床实践具有指导意义，也为未来研究指明了方向，最终有望改善长新冠患者的生活质量和健康结局。