潜伏期弓形虫感染对认知功能及促炎细胞因子的年龄依赖性影响研究

本刊推荐：为探究潜伏期弓形虫(T. gondii)感染对认知功能的年龄特异性影响及神经炎症机制，研究人员开展了一项横断面研究。结果发现，T. gondii感染对年轻和老年人群的认知功能呈现相反作用模式，且与IL-6、TNF-α等促炎细胞因子存在显著交互作用。该研究揭示了感染与神经炎症的动态相互作用对认知老化的潜在影响，对公共健康具有重要意义。

　　

弓形虫(Toxoplasma gondii, T. gondii)是一种专性细胞内寄生原虫，全球约三分之一人口受其感染。虽然大多数人感染后表现为潜伏性（无症状）感染，但近年研究发现这种感染可能对中枢神经系统产生严重影响，导致精神、免疫和认知功能损害。特别值得注意的是，潜伏期T. gondii感染与精神分裂症、焦虑障碍、人格改变甚至自杀倾向等多种神经精神疾病存在关联。

然而，关于潜伏期T. gondii感染在成年生命周期中对免疫学和认知变化的时间动态，人们了解甚少。既往研究结果显示，T. gondii感染对认知功能的影响可能存在年龄差异：在年轻成年人中甚至观察到感染者的感觉和认知性能有所增强，而这一模式在40多岁左右发生逆转，导致随年龄增长而出现的功能恶化。这种双向效应的机制尚不明确，但神经炎症被认为是慢性T. gondii感染引起行为改变的一个常见假设机制。

为了解决这一科学问题，由Patrick D. Gajewski领导的研究团队开展了一项深入研究，旨在评估潜伏期T. gondii感染与神经炎症细胞因子的相互作用，及其对整个成年生命周期认知功能的影响。该研究结果发表在《Brain, Behavior, 》期刊上。

研究人员采用横断面设计，比较了218名血清阳性和475名血清阴性成年人（20-88岁）的关键认知领域：处理速度、工作记忆、即时和延迟记忆、持续注意力和执行功能。在一个最多300名参与者的子样本中，分析了促炎细胞因子IL-6、IL-8、IL-18和TNF-α的浓度，以评估它们与T. gondii的相互作用，并确定这些细胞因子是否在整个生命周期中相互作用影响认知。

主要关键技术方法包括：1)使用酶联免疫吸附测定(ELISA)检测T. gondii特异性IgG抗体水平；2)通过流式细胞术使用LEGENDplex Human Inflammation Panel 1测量血清中促炎细胞因子浓度；3)采用全面的神经心理学测试电池评估多个认知领域功能；4)使用PROCESS宏进行调节分析，考察年龄、T. gondii状态和细胞因子水平对认知功能的交互作用。

研究结果

潜伏期T. gondii感染对年龄相关认知变化的调节作用

研究发现年龄和T. gondii状态之间存在交互作用，相对于未感染的老年人，感染的老年人认知表现下降，而在年轻至中年成年人中则呈现相反模式。具体表现在工作记忆、即时和延迟回忆以及转换能力方面。年龄与促炎细胞因子水平升高和T. gondii抗体浓度降低相关。IL-6、IL-8和TNF-α水平与T. gondii抗体水平和认知表现呈负相关。

T. gondii IgG水平与细胞因子水平的关联

T. gondii抗体水平负向预测IL-6、IL-8和TNF-α水平，但正向预测IL-18水平。这些关联在控制年龄后仍然显著（除IL-6外），表明T. gondii感染与特定炎症标志物之间存在直接关系。

潜伏期T. gondii感染对细胞因子年龄相关变化的调节作用

研究发现IL-6、IL-8和TNF-α浓度随年龄增长而增加，而IL-18则随年龄增长而减少。T. gondii状态对这些年龄相关变化没有显著的调节作用，表明细胞因子的年龄相关变化主要受老化过程本身驱动。

细胞因子与认知功能的相关分析

log10转换后的IL-6、IL-8和TNF-α浓度与记忆参数（VLMT-Σ1-5、VLMT-6、VLMT-7、VLMT-W-F、数字广度倒背和词语流畅性）呈负相关。IL-18则呈现相反模式，表明较高浓度与记忆性能提高和反应速度加快相关。然而，这些相关性在控制年龄后消失，表明观察到的关系主要是由年龄因素驱动的。

T. gondii感染和促炎细胞因子对年龄相关认知变化的同步调节作用

最重要的是，研究发现T. gondii与IL-6、IL-8和TNF-α相互作用，预测在具有高T. gondii IgG抗体和细胞因子水平的年轻成年人中，即时和延迟记忆任务的表现更优，而这些因素在老年人中对这些功能的作用较小。具体而言，在年轻成年人中，高T. gondii IgG水平和高IL-6、TNF-α浓度与增强的词语学习能力和即时回忆表现相关，而低T. gondii IgG水平和高细胞因子浓度则与较低表现相关。

研究结论表明，这些发现支持一个模型，即T. gondii和促炎细胞因子对中枢神经系统和认知的影响随着增龄而动态变化，表明T. gondii感染在年轻人中具有积极效应，而在老年人中可能由于慢性炎症而产生神经炎症效应。考虑到潜伏性弓形虫病在一般人群中的高流行率和老年人口的不断增长，这些发现对公共健康具有重要意义。

讨论部分强调，年轻成年人表现出增强的认知性能可能是由于潜伏期弓形虫病的持续时间较短。也就是说，相对近期或当前感染的比例在年轻组中可能比年长组更大，这可能部分解释了前组中较高的IgG浓度。T. gondii感染通过释放皮质醇和促炎细胞因子IL-6和TNF-α激活炎症反应，随后是抗炎反应以避免自身免疫损伤。这种机制可能反映了感染、炎症和认知变化在短期内相互作用的一个可能模型。

研究人员也指出了研究的局限性，包括T. gondii阳性和阴性组之间的年龄差异、样本量的不一致性、两个研究中使用不同免疫测定法测量T. gondii抗体水平的问题，以及横断面设计的固有限制。为了更好地理解认知功能作为T. gondii和/或免疫学参数函数的发展，并得出因果结论，需要具有多个时间点测量的纵向设计。

从临床意义来看，预防弓形虫病感染仍然是最佳方式。在易感人群（特别是具有T. gondii血清阴性史的孕妇）疑似急性感染的情况下，应通过检测排除"弓形虫病"的鉴别诊断。在急性弓形虫病的罕见情况下，应根据当前建议或指南进行治疗。此外，针对性的T. gondii IgG血清阳性性筛查可能会纳入一般人群的标准血液检测中。如果IgG检测显示阳性，可能会进行关于细胞因子水平的进一步定期血液筛查，以评估促炎活性的变化和神经炎症的可能风险。

该研究揭示了感染与神经炎症的动态相互作用对认知老化的潜在影响，为理解年龄特异性认知衰退机制提供了新视角，对制定针对不同年龄群体的预防和干预策略具有重要价值。