综述：天然产物对阿霉素诱导的化疗脑神经保护作用的临床前动物研究述评

本综述系统评述了16种天然活性成分（包括姜黄素、槲皮素、白藜芦醇苷等）通过调控氧化应激（OS）、神经炎症和细胞凋亡等核心通路，对抗阿霉素（DOX）所致化疗相关认知障碍（CRCI）的神经保护机制。文章重点探讨了这些天然产物在改善学习记忆功能、突触可塑性和胆碱能系统功能方面的潜能，为开发减轻化疗脑的辅助疗法提供了重要理论依据。

　　

引言

化疗相关认知功能障碍（chemobrain/chemofog）是现代癌症治疗中普遍存在的长期并发症，其中阿霉素（DOX）作为蒽环类药物的代表，在诱导动物化疗脑模型中备受关注。尽管DOX直接进入大脑的能力有限，但其通过间接机制（如炎症和氧化应激）引发中枢神经毒性的现象已在多项体内研究中得到证实。近年来，天然化合物因其安全性及多靶点作用特性，成为缓解化疗脑等病理状态的重要策略。

天然产物的神经保护机制

本综述重点探讨了16种天然活性成分的作用机制，主要包括：

1. 1.

   抗氧化应激：多数天然产物（如槲皮素、姜黄素、α-硫辛酸）通过激活Nrf-2/HO-1通路，提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）、过氧化氢酶（CAT）等内源性抗氧化酶活性，降低丙二醛（MDA）、活性氧（ROS）等氧化损伤标志物水平。

2. 2.

   抗神经炎症：化合物如葛根素、咖啡酸苯乙酯（CAPE）通过抑制NF-κB通路，减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）等促炎因子释放，并下调小胶质细胞标志物Iba1和星形胶质细胞标志物GFAP的表达。

3. 3.

   抗细胞凋亡与坏死性凋亡：如高良姜素（GAL）通过抑制RIPK1/RIPK3/MLKL通路减少坏死性凋亡；而白藜芦醇苷（PLD）和芹菜素则通过调节Bcl-2/Bax比值及caspase-3活性抑制凋亡。

4. 4.

   调节突触可塑性与神经发生：C-藻蓝蛋白（CP）和槲皮素可增加海马区树突棘密度、突触蛋白PSD95和Synapsin-1表达，促进脑源性神经营养因子（BDNF）释放。

5. 5.

   胆碱能系统调节：如儿茶素和纳林苷通过抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）活性，提升乙酰胆碱（Ach）水平，改善认知功能。

代表性天然产物及其作用

• •

  黄酮类（如槲皮素、芦丁、葛根素）：主要通过抗氧化、抗炎及调节AChE活性发挥保护作用。

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  多酚类（如姜黄素、白藜芦醇苷）：通过Nrf-2/KEAP1、AKT/GSK3β等通路改善线粒体功能与自噬平衡。

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  生物碱类（如小檗碱）：通过SIRT1/PGC-1α通路增强抗氧化能力并抑制炎症。

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  脂肪酸类（如Omega-3 PUFA）：通过调节tPA/PAI-1系统促进BDNF成熟，改善突触功能。

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  萜类与色素类（如胸腺醌、虾青素）：强效清除自由基，并抑制COX-2/PGE2炎症通路。

实验设计与模型特点

综述中所有研究均采用啮齿类动物（大鼠或小鼠），通过间歇性注射DOX（2–5 mg/kg，每周1次，持续3–8周）建立化疗脑模型。行为学评估包括莫里斯水迷宫（MWM）、新物体识别（NORT）、高架十字迷宫（EPM）等。天然产物多采用灌胃给药，时间跨度为3–8周，且在DOX给药前1周开始预防性给药效果显著。

挑战与未来方向

当前研究存在以下局限性与发展空间：

1. 1.

   多数研究未使用荷瘤模型，难以评估天然产物对DOX抗肿瘤疗效的潜在干扰；

2. 2.

   性别差异研究不足（尤其女性模型稀缺）；

3. 3.

   天然产物生物利用度低，需开发新型递药系统（如纳米制剂）；

4. 4.

   机制研究多集中于常见通路（OS、炎症），对自噬、内质网应激、表观遗传调控等新兴机制探索不足。

结论

天然产物通过多靶点作用显著缓解DOX诱导的化疗脑，其核心机制涵盖抗氧化、抗炎、抗凋亡及突触保护。未来需结合临床化疗方案设计更贴近实际的动物模型，并利用新型制剂技术提升天然产物的脑靶向性与疗效，为转化应用提供依据。