综述：探索溶瘤病毒与肠道微生物组增强CAR-T细胞治疗结直肠癌的新策略

本综述系统探讨了利用溶瘤病毒（OVs）和肠道微生物组协同增强CAR-T细胞治疗结直肠癌（CRC）的创新策略。作者提出OVs可重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）并释放肿瘤抗原，而肠道菌群通过代谢调控（如SCFAs）和免疫调节作用形成双向协同回路，为突破实体瘤治疗瓶颈提供多维度解决方案。

　　

引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤（占新发癌症病例10.0%）和第二大癌症死亡原因（占癌症死亡率9.4%），其发病率持续上升，对人类健康构成严重威胁。虽然手术、放疗和化疗等常规疗法仍是临床主流，但其在改善患者生存率和生活质量方面的疗效已进入平台期，亟需探索新型治疗策略。

CAR-T疗法治疗CRC的机制

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液肿瘤治疗中展现出显著疗效，但其在实体瘤应用面临多重挑战。CRC的致密肿瘤组织结构、靶抗原异质性、免疫抑制微环境以及脱靶毒性等问题限制了CAR-T细胞的浸润和杀伤功能。多靶点CAR-T细胞的开发及其与免疫调节药物的联合应用展现出临床潜力。

溶瘤病毒治疗CRC的机制

溶瘤病毒（OVs）通过选择性感染和细胞内复制精确靶向CRC组织，诱导肿瘤细胞凋亡。其独特抗肿瘤机制包括：激活系统性抗肿瘤免疫应答、抑制血管生成、释放肿瘤相关抗原和危险信号（如DAMPs）。研究表明OVs可作为治疗性分子（如细胞因子、抗体）的基因递送载体，或与CAR-T疗法及免疫检查点抑制剂协同增强疗效。

肠道微生物组在CRC治疗中的作用机制

肠道微生物组作为肠道微环境的关键调节者，通过维持代谢平衡、免疫稳态和上皮屏障完整性抑制肿瘤发生。菌群失调则通过促炎、基因毒性和免疫逃逸机制驱动CRC进展。特定肠道菌群成员通过定植肿瘤部位增强免疫治疗效果，其代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）通过表观遗传免疫调节影响T细胞功能。

溶瘤病毒与CAR-T细胞的联合治疗

OVs通过多维度重编程免疫抑制性TME增强CAR-T疗效：裂解肿瘤细胞释放抗原和危险信号、表达特异性趋化因子（如CXCL9/10）、协同细胞因子（如IL-12、IFN-γ）释放，并与免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）形成协同作用。这种系统性TME重编程可显著提升CAR-T细胞的肿瘤浸润能力和持久性。

肠道微生物组与CAR-T疗法的协同作用

作为免疫-代谢调控网络的核心组成部分，肠道微生物组通过SCFAs介导的表观遗传免疫调节和菌群-TME-免疫检查点串扰机制，补充OVs的TME重编程效应，共同建立多靶点协同治疗范式。菌群代谢产物（如丁酸盐）可通过组蛋白去乙酰化酶抑制（HDACi）作用增强T细胞功能。

溶瘤病毒与肠道菌群的相互作用

最新研究表明肠道菌群与溶瘤病毒疗法存在复杂相互作用：特定菌群（如拟杆菌属）可增强病毒复制和传播，而病毒诱导的免疫反应可能改变菌群组成。这种双向调节关系通过模式识别受体（PRRs）信号通路和代谢物交换实现，共同塑造抗肿瘤免疫应答。

三重联合疗法的前景与挑战

CAR-T细胞疗法、OVs和肠道微生物组的三重联合代表肿瘤免疫治疗的新维度，通过级联式协同克服实体瘤屏障：CAR-T提供靶向杀伤，OVs重塑免疫微环境并递送肿瘤抗原，肠道菌群作为系统性免疫调节剂通过代谢产物远程增强T细胞功能。该策略面临机制研究深度不足、技术标准化困难、安全性风险（如细胞因子释放综合征/CRS）和个体化方案设计等挑战。

总结

针对晚期CRC患者5年生存率低于50%的治疗困境，基于OVs重编程TME、肠道菌群免疫代谢调控和CAR-T靶向杀伤的三元协同策略，为突破肿瘤异质性、免疫抑制和耐药性提供了创新解决方案。这种多学科整合策略可能为CRC精准免疫治疗开辟新前沿。