综述：代谢重编程差异塑造改变的先天免疫

《Cells & Development》：Divergent metabolic rewiring shapes altered innate immunity

本综述深入剖析了先天免疫记忆（TRIM）与内毒素耐受（ET）的代谢调控机制异同。两者虽共享初始糖酵解增强，但因特定代谢中间产物（如延胡索酸/谷氨酰胺衍生物促进TRIM；衣康酸/乳酸驱动ET）积累不同，通过调控表观遗传修饰（如H3K4me3）与免疫信号通路（mTOR/AMPK），最终分化为免疫增强或耐受状态，为靶向免疫调控提供了新视角。

　　

重要性

先天免疫记忆（TRIM）与内毒素耐受（ET）均始于相似的糖酵解代谢转变，但因特定代谢物的积累而导致后续免疫结局分道扬镳。理解延胡索酸（fumarate）和谷氨酰胺（glutamine）等代谢物如何在TRIM中促发促炎记忆，以及衣康酸（itaconate）和乳酸（lactate）如何在ET中促进免疫抑制，为深入探究免疫调控机制提供了关键见解。这份知识为靶向代谢-表观遗传轴的创新治疗策略铺平了道路。

代谢特征驱动TRIM和ET结局

代谢适应是细胞免疫应答功能的核心。TRIM和ET在初次刺激后均经历了免疫代谢重编程，包括增强的糖酵解、代谢中间产物的调节、免疫表型的极化以及长期的表观遗传重编程。免疫细胞，尤其是巨噬细胞，在受到刺激后会发生显著的代谢转变。促炎巨噬细胞（M1）通常依赖糖酵解来快速产生能量。

分化的代谢重编程：糖酵解之后何去何从？

伴随着初次刺激而短暂出现的糖酵解激增之后，先天免疫细胞根据丙酮酸（pyruvate）和三羧酸循环（TCA cycle）中间产物的重新分配，分化为“训练”（trained）或“耐受”（tolerant）轨迹。

在TRIM中，谷氨酰胺分解（glutaminolysis）补充了TCA循环，同时由于琥珀酸脱氢酶（succinate dehydrogenase）保持部分活性，琥珀酸（succinate）和延胡索酸（fumarate）得以积累；这些二羧酸盐稳定了缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）并抑制了组蛋白去甲基化酶KDM5（KDM5 demethylases），从而加强了激活标记，如促炎基因启动子上的H3K4三甲基化（H3K4me³）。

相比之下，ET的特点是TCA循环发生深刻重塑。衣康酸（由免疫应答基因1（IRG1）产生）不可逆地抑制了琥珀酸脱氢酶（SDH），导致琥珀酸堆积，但其促炎作用却被阻断。同时，柠檬酸（citrate）从TCA循环中分流出来，用于生成脂肪酸和炎症消退介质。乳酸水平的升高抑制了组蛋白去乙酰化酶（HDACs），促进了耐受性表观遗传状态。

TRIM中的代谢物

由Dectin-1-mTOR信号通路启动后，受过训练的先天免疫细胞维持高通量的糖酵解，将TCA循环中间产物转向脂质合成和组蛋白乙酰化，并依赖于谷氨酰胺分解，其回补输入（anaplerotic input）维持了TCA循环。药理学上阻断谷氨酰胺酶（glutaminase）会消除β-葡聚糖（β-glucan）诱导的训练，而甲羟戊酸通路（mevalonate pathway）的激活则强化了该表型，这凸显了一个层级式、时间顺序性的代谢-表观遗传级联反应。

ET中的代谢物

在内毒素（endotoxin）冲击后的数小时内，巨噬细胞解除氧化磷酸化（OxPHOS）并转向有氧糖酵解，为急性炎症爆发提供燃料。随着耐受性的巩固，这种糖酵解激增减弱，生物能量特征重置为一种低通量、促消退的状态，这是脓毒症（sepsis）单核细胞的典型特征。这一转变的核心是TCA循环的分阶段阻断。

异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase）的早期抑制（由硝基化和转录调控驱动）捕获了柠檬酸，后者被输出到细胞质中用于合成脂质和产生它帕酸（itaconate）。随后，它康酸强烈抑制SDH和复合体II，导致琥珀酸积累和氧化磷酸化（OXPHOS）受损。此外，精氨酸代谢（arginine metabolism）向多胺（polyamines）和脯氨酸（proline）合成倾斜，进一步抑制了炎症并促进了组织修复功能。

脂肪酸氧化（FAO）

脂肪酸氧化（FAO）在ET期间变得尤为突出，因为巨噬细胞采用了一种分解代谢策略来有效满足能量需求，而不会引发炎症。耐受细胞上调线粒体FAO和减少活性氧（ROS）的酶，这与其抗炎表型相一致。尽管琥珀酸发生积累，但其通过HIF-1α和白细胞介素-1β（IL-1β）产生的炎症效应被有效解耦或抑制，部分原因是持续存在的抗炎信号分子，如IL-10。

代谢信号与免疫信号通路的整合

代谢中间产物与免疫信号通路的整合，主要通过调节mTOR、AMPK和HIF-1α信号轴，截然不同地协调了TRIM和ET期间的巨噬细胞表型。

雷帕霉素机制靶标（mTOR）是合成代谢、蛋白质合成和细胞生长的核心，在TRIM和ET中表现出不同的作用。在TRIM中，mTOR复合体1（mTORC1）的激活至关重要。像β-葡聚糖或卡介苗（BCG）疫苗接种这样的刺激会升高mTORC1的磷酸化水平，从而驱动糖酵解、氧化应激通路和组蛋白修饰（如H3K4me3）的基因表达。相反，在ET中，mTOR活性受到抑制，而AMP活化蛋白激酶（AMPK）被激活，从而促进分解代谢过程，如脂肪酸氧化（FAO），并抑制炎症。

HIF-1α是另一种关键的调节因子，在两种现象中均被积累的琥珀酸所稳定，但其功能结局却截然不同。在TRIM中，HIF-1α驱动促炎细胞因子的产生。而在ET中，尽管存在琥珀酸，但HIF-1α的转录活性受到抑制，这可能是由于抗炎介质（如IL-10）占主导地位以及表观遗传景观发生变化所致。

细菌衍生代谢物对TRIM和ET的影响

一条连接肠道和系统健康的微生物群介导的免疫调节通路已被确立。多种细菌衍生的代谢物，从短链脂肪酸（SCFAs）到肽聚糖片段，影响单核细胞和巨噬细胞中TRIM与耐受的诱导。我们现在转向特定的细菌衍生代谢物和成分，以及它们如何通过宿主受体和代谢通路影响TRIM和ET。

组蛋白标记与DNA甲基化在先天免疫记忆中的作用

先天免疫记忆中的一个核心问题是不同的表观遗传层如何塑造应答的持续时间。组蛋白修饰（例如H3K4me3、H3K27ac）是高度动态的，擅长快速、可逆地控制转录，而CpG DNA甲基化在S期由DNA甲基转移酶1（DNMT1）复制，并可以持续存在于细胞分裂过程中，提供更持久的记忆。

在训练免疫中，早期的染色质重塑主要由激活性的组蛋白标记主导。β-葡聚糖通过设置H3K4me3和H3K27ac标记来“训练”单核细胞，从而在二次刺激时增强基因转录。这些修饰是可塑的，并且可能随着时间而减弱。

相比之下，ET与抑制性标记（如H3K9me3和H3K27me3）的增加有关，这些标记使促炎基因沉默。值得注意的是，DNA甲基化变化在维持ET的长期耐受中起着更重要的作用。涉及DNMT3A等酶的DNA甲基化模式的改变可以长期沉默炎症基因，即使在组蛋白标记动态变化之后也是如此。

结论与展望

TRIM和ET阐明了不同的代谢重编程如何能在先天免疫细胞上印刻长寿命的炎症或耐受状态。初始的糖酵解激增是两者共有的，但随着特定代谢物的积累并塑造表观遗传程序，命运出现了分歧。目前，在这一新兴领域中，几个关键问题仍然悬而未决。

代谢物-表观遗传整合：代谢信号如何与染色质修饰酶和转录网络在一个精确的、位点特异性的 manner 中相互作用？对于TRIM和ET，特定的代谢物（如延胡索酸）是否直接与组蛋白去甲基化酶（如KDM5）结合，或者它们的作用是通过更广泛的氧化还原变化或乙酰辅酶A（acetyl-CoA）水平间接介导的？

代谢物的时空动力学：代谢物在细胞内的区室化分布（例如，线粒体琥珀酸与胞质琥珀酸）如何影响其免疫调节功能？在TRIM中，延胡索酸如何在表观遗传修饰中发挥特定作用，而在ET中，琥珀酸的促炎潜力如何被有效隔离？

细胞间异质性：在同一细胞群中，TRIM和ET是否共存？单细胞代谢组学和表观基因组学可能揭示导致不同命运决定的初始代谢偏差。

治疗转化：我们如何利用这些知识来调节免疫结局？在败血症中，针对它康酸通路是否可以预防ET并恢复免疫应答？相反，在癌症免疫治疗中，诱导TRIM是否能增强抗肿瘤免疫力？在自身免疫性疾病中，抑制训练表型或促进耐受表型是否能带来益处？

微生物群-宿主代谢串扰：肠道微生物衍生的代谢物（如丁酸盐）如何影响外周先天免疫记忆？是否存在一种基于微生物群的干预措施，可以系统性地编程TRIM或ET？

解决这些问题将需要开发新的工具，如代谢物成像技术、具有细胞类型特异性的代谢组学以及基因编码的代谢传感器。最终，破译代谢-表观遗传-免疫轴将为治疗各种免疫相关疾病开辟新的途径。