综述：神经炎症和神经退行性疾病中的小胶质细胞和髓过氧化物酶

本综述深入探讨了小胶质细胞和髓过氧化物酶(MPO)在神经炎症与神经退行性疾病中的双重角色，系统阐述了其从保护性（如清除Aβ）到病理性（如破坏血脑屏障(BBB)完整性）的转化机制，并强调了肠道微生物群-肠-脑轴、氧化应激(ROS)及MPO驱动的炎症循环（涉及NF-κB等通路）在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)和肌萎缩侧索硬化(ALS)等疾病中的关键作用，为靶向MPO（如抑制剂Verdiperstat）和调节微生物群（如短链脂肪酸(SCFAs)）的治疗策略提供了新视角。

　　

引言

炎症的双重角色——既作为旨在恢复稳态的愈合修复过程，又作为有害反应——已被广泛认知。然而，在曾被认为是免疫特权圣地的中枢神经系统(CNS)中，适应性（常称为副炎症）与炎症破坏效应之间的平衡尤为复杂。本文旨在讨论小胶质细胞和髓过氧化物酶(MPO)在常见神经炎症和神经退行性疾病（即阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、多发性硬化(MS)和肌萎缩侧索硬化(ALS)）背景下的潜在保护性伙伴关系，并表明MPO可能发挥重要的保护作用，其范围超越防御微生物，延伸至其他CNS炎症疾病的病理生理学。

大脑屏障

长期存在一种教条，认为大脑是免疫特权器官，且CNS驻留细胞在诱导针对各种CNS损伤的免疫反应中不具有积极作用。事实上，免疫系统和CNS最初被认为完全分离，大脑物理屏障被视为不可穿透。近来逐渐清楚，大脑并非孤立，而是与免疫系统紧密协作进行神经免疫监视。这种组织使得能够在外周检测大脑抗原，通过局部免疫细胞启动靶向反应，并维持平衡的免疫反应以保护神经元功能。这种不过度免疫反应的能力归因于CNS的各种组织特性，包括物理屏障的存在——如血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCSFB)——缺乏传统淋巴管、主要组织相容性复合体(MHC) II类表达抗原呈递细胞的缺失，以及主要由先天免疫介导的免疫反应（数据最强有力支持小胶质细胞的主要作用）和免疫调节分子（如Fas配体(FasL)抗原配体、程序性细胞死亡蛋白1(PD1)和腺苷受体）的表达。然而，大脑和脊髓对损伤产生功能性免疫反应的能力在各种条件下可能变得失调，包括神经炎症疾病（如MS和神经退行性疾病）、急性全身炎症状态（如脓毒症）或慢性疾病（如2型糖尿病）、CNS感染、中风和创伤性脑损伤。越来越认识到，在这些条件下，BBB变得更易渗透，允许炎症细胞和分子浸润CNS。事实上，越来越多的证据表明，BBB功能障碍是神经免疫监视崩溃的关键事件。此外，最近在AD实验动物模型中提供的数据支持BCSFB也变得更易渗透，允许炎症细胞和分子浸润CNS。这种破坏的特征是紧密连接完整性丧失，包括occludin、claudin-1和ZO-1表达减少，部分源于微生物群衍生的调节信号减少——特别是短链脂肪酸(SCFAs)和其他保护性微生物产物（如色氨酸衍生吲哚和多糖A(PSA)）——相反，暴露于有害肠道微生物产物（如脂多糖(LPS)、细菌淀粉样蛋白、氧化三甲胺(TMAO)和次级胆汁酸）可能加剧屏障功能障碍。

BBB渗透性增加通过脑微血管内皮细胞（否则对BBB完整性至关重要）被促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)、IL-6）、活性氧物种(ROS)、脂质介质（如PGE₂和溶血磷脂酸）和生长因子（如血管内皮生长因子A）激活而发生。这些因素触发促炎细胞内信号通路，导致紧密连接破坏和随后免疫细胞及体液炎症介质的浸润。CNS驻留细胞（包括小胶质细胞）的失调激活通过产生IL-1β、TNF-α和ROS（部分由MPO产生）加剧这一过程，同时上调MHC II类表达，促进T细胞募集并创建自我维持的炎症循环。

肠道屏障

肠道与大脑之间的相互作用在健康和疾病中均得到认可，肠道微生物群作为这两个解剖 distant 器官之间双向信号传导的核心调节器。同样 well established 的是，肠道微生物群对于塑造特性和支持肠道屏障至关重要。

肠上皮屏障是最受认可的肠道屏障，作为抵御微生物的第一道防线。最近，Spadoni等人确定了肠道-血管屏障(GVB)这一不同的关键肠道屏障，负责防止抗原和细菌通过血液全身传播。GVB与BBB共享几个关键特征，因为其内皮细胞与周细胞和肠胶质细胞连接，构成一个肠道血管单元，通过连接复合物收紧以控制分子运输。此外，越来越多的证据表明，肠道菌群失调可以通过共享的分子和细胞通路损害肠道和大脑屏障，包括紧密连接蛋白表达减少、内皮和上皮细胞中的细胞骨架重塑、表观遗传修饰、全身炎症以及一些肠道微生物产物的体液信号传导。不同器官的特殊血管屏障可能共享共同的保护机制，因此在类似致病情况下受到干扰。由于肠道通透性在众多疾病中增加，可以想象，血管屏障的破坏起源于肠道，随后可能通过BBB和BCSFB的崩溃延伸至其他器官，包括CNS。

肠道微生物群与大脑功能之间的联系也得到神经系统疾病中常见肠道炎症和微生物菌群失调的支持。

神经炎症和神经退行性疾病

越来越多的证据表明，与外周免疫系统类似，CNS炎症可以具有保护和有害效应，具体取决于个体易感性和疾病阶段。在非感染性慢性神经炎症的框架内，需要区分具有自身免疫成分的神经炎症（以MS为例）和非自身免疫神经炎症（经典代表为神经退行性疾病，如AD、PD和ALS）。神经炎症的概念在神经退行性疾病背景下尤其具有挑战性，而在MS中似乎更好地表征，得益于其与经典炎症条件的相似性。事实上，MS的特征是血源性淋巴细胞和单核细胞衍生巨噬细胞大量浸润CNS实质，伴随强烈的神经胶质激活和高水平的炎症介质。另一方面，神经退行性疾病表现为反应性神经胶质细胞的存在，伴随实质中低至中等水平的炎症介质。这种反应，尽管非特异性，但表征了非自身免疫神经炎症， largely 是先天免疫系统现象。

小胶质细胞作为神经炎症的核心参与者

在CNS中，免疫反应主要由先天免疫协调，且CNS先天免疫能力的显著部分由小胶质细胞介导，小胶质细胞是大脑和脊髓的驻留巨噬细胞，是髓系谱系细胞，作为第一道防线和神经炎症的关键参与者。早在20世纪上半叶，就知道小胶质细胞可以吞噬细胞碎片，与大脑实质的其他细胞相互作用，增殖，并在病理条件下经历形态学激活。然而，在随后的 years 中，免疫系统在CNS疾病中的活动主要被视为有害。由于细胞异质性的复杂性和适当研究工具的缺乏，不同免疫细胞亚群对神经退行性变 initiation 和进展的具体贡献仍然 largely 不清楚。在这种背景下，直到相对 recently，小胶质细胞被广泛认为是一个细胞群体， simply 从生理条件下的静息状态（它们在那里 play 维持大脑稳态的关键作用）过渡到病理条件下的激活状态，在这些状态下变得对CNS有害。这一范式持续 until 后来在AD模型中证明，淀粉样蛋白-β(Aβ)与小胶质细胞表面受体结合导致小胶质细胞激活，触发促炎细胞因子和趋化因子的产生。当报道 elevated 细胞因子水平有助于损害小胶质细胞吞噬能力，导致神经毒性炎症细胞因子产生增加，引起功能和结构改变，最终导致神经元变性时，达到了另一个复杂性水平。并且小胶质细胞在健康和疾病中响应其周围环境采用不同的状态和功能。作为这一和 subsequent 实验证据的结果，越来越清楚的是，小胶质细胞可以被任何大脑稳态的破坏激活，范围从感染和组织损伤到组织应激和功能障碍，在某些情况下具有生理效应。 upon 暴露于内源性或外源性病理损伤，小胶质细胞表面表达的特定模式识别受体(PRRs)被病原体或危险相关分子模式(PAMPs/DAMPs)的识别激活，包括细胞碎片、凋亡神经元、错误折叠蛋白以及神经退行性疾病中神经组织损伤的其他标志物。这种激活诱导溶酶体、吞噬和脂质代谢通路的上调，随后是小胶质细胞吞噬和清除病理性CNS沉积物。在这种背景下，Keren-Shaul等人最近在AD和ALS小鼠模型以及人类AD脑组织中鉴定了一种新的小胶质细胞亚型，他们称之为疾病相关小胶质细胞，代表位于神经退行性变部位的CNS驻留巨噬细胞的一个独特亚群，在那里它们发挥保护功能。作者进一步提出，小胶质细胞具有一种专门的传感机制，用于检测CNS损伤，形式为神经退行性变相关分子模式，这一概念类似于外周免疫系统对PAMPs和DAMPs的识别。该领域的另一个重大进展来自证明 distinct 小胶质细胞激活模式可能 differentially 影响AD进展，具有相反效应，取决于小胶质细胞激活模式和动力学的个体变异，而不是疾病阶段。本报告的作者跟踪了一个大型队列，涉及AD患者，包括前驱期AD和AD痴呆，通过靶向小胶质细胞的¹⁸F-DPA-714 PET成像评估小胶质细胞激活，并证明较高的基线示踪剂摄取与随后小胶质细胞激活的低增加和2年随访期间疾病进展速率降低相关。相反，表现出快速认知 decline 和高随后小胶质细胞激活增加的个体倾向于显示较低的基线示踪剂结合，独立于疾病严重程度和基线皮质淀粉样蛋白负荷。这些发现累积表明神经炎症在AD早期甚至临床前阶段的潜在保护作用，可能由小胶质细胞降解和清除Aβ的能力介导。此外，其他人最近在MS实验动物模型中表明，CNS定位的髓系细胞（小胶质细胞和浸润巨噬细胞）能够通过依赖于N-乙酰-D-葡萄糖胺(GlcNAc)和凝集素的吞噬通路处置早期CNS入侵T细胞， during 神经炎症。值得注意的是，GlcNAc也存在于细菌上，在那里它作为吞噬细胞上PRRs的靶分子。

肠道-小胶质细胞联系

越来越多的证据表明，小胶质细胞和BBB之间的相互作用是双向的，并在CNS疾病的病理生理学中发挥作用。在稳态条件下，小胶质细胞增强脑微血管内皮细胞中紧密连接蛋白的表达，如在体外模型中证明的。相反，过度的或慢性炎症状态——起源于外周，如肠道菌群失调和肠道屏障通透性增加，或中枢，如神经退行性疾病期间错误折叠蛋白积累——可以促进内皮细胞功能障碍并损害BBB完整性。在这两种情况下，慢性和失调的小胶质细胞激活导致炎症介质过度产生，包括TNF-α、IL-1β、ROS和基质金属蛋白酶(MMPs)，这些——根据体外和体内研究——破坏紧密连接并增加BBB通透性，允许外周血液因子泄漏到CNS compartment。由于这介导小胶质细胞的进一步激活，它创建了一个自我维持的炎症循环。

一致的证据支持肠道微生物群对小胶质细胞功能在整个生命周期中调节的关键功能。在早期发育期间，肠道微生物群在小胶质细胞成熟中 play 重要作用，与无特定病原体(SPF)对照相比，无菌小鼠显示不成熟和功能障碍的小胶质细胞。这种成熟的异常与免疫信号传导中涉及基因的不规则表达有关，并可能 contribute to 增加对神经发育疾病的易感性，如小鼠和人类研究所表明的。

即使在成年期，缺乏复杂微生物群导致小胶质细胞中的转录谱和形态与在SPF动物中发现的显著不同，对大脑免疫监视和稳态有影响。

在衰老期间，肠道-微生物群-小胶质细胞轴变得更加关键。在老年小鼠中，微生物群组成发生变化，肠道通透性增加允许微生物代谢物易位到血液中，随后到大脑。一种这样的代谢物，N6-羧甲基赖氨酸，一种晚期糖基化终末产物，在小胶质细胞中积累并诱导氧化应激和线粒体功能障碍。这种效应已在鼠类模型中证明，并在人类样本中得到证实，其中N6-羧甲基赖氨酸在血清和脑组织中随年龄增长而上升。总体而言，在发育和衰老中，肠道衍生信号调节小胶质细胞 identity、形态和功能。菌群失调、肠道通透性增加和微生物代谢物可能损害小胶质细胞生理学并 underlie CNS病理学。因此，维持肠道稳态和肠道屏障完整性对于小胶质细胞稳态和CNS健康在整个生命周期中显得 fundamental。

在这种背景下，可以 plausible 的是，菌群失调和肠道通透性增加可能 disrupt 小胶质细胞稳态，然后可能延伸至MPO介导的氧化通路。这一假设得到支持，尽管是间接地，由蛋白质营养不良和隐孢子虫诱导的环境性肠病鼠类模型，该模型显示前额叶皮层中 greater MPO浓度、小胶质细胞激活标志物(Iba-1)和神经炎症(NF-κB)表达增加。

髓过氧化物酶在中枢神经炎症中的作用

随着关于小胶质细胞在神经炎症中作用的证据不断增长，MPO的有害效应也变得 increasingly clear，并且 somehow 与关于其在非感染性炎症中有益作用的有限报告相冲突， thus 提出一个问题，即这种酶的生理功能是否已被 fully 阐明和准确表征。MPO是一种含血红素的过氧化物酶，主要在中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、小胶质细胞和星形胶质细胞中表达，并释放到吞噬溶酶体 compartment 和细胞外环境中。它催化活性氧物种(ROS)的形成，包括次氯酸、次硫氰酸和次溴酸，在过氧化氢(H₂O₂)和卤化物（即氯化物、硫氰酸盐或溴化物）存在下。传统观点认为，MPO是吞噬细胞内杀菌机制的一部分，使其在先天免疫反应中必不可少，但我们现在理解它也参与非感染性神经炎症过程，无论是否有自身免疫机制。在CNS内，小胶质细胞和星形胶质细胞代表在神经炎症条件下利用MPO的主要先天免疫细胞，因为小胶质细胞激活通过NADPH氧化酶、诱导型一氧化氮合酶和MPO的激活触发ROS和一氧化氮的产生，强烈影响病理结果。

髓过氧化物酶与神经炎症之间的联系

在AD中，可溶性Aβ可以通过降解清除系统从大脑中移除，这些系统涉及从间质中细胞摄取由神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞进行。细胞外Aβ也可以经历降解 by 脑啡肽酶、MMP、谷氨酸羧肽酶II、内皮素转换酶、组织纤溶酶原激活剂、纤溶酶、血管紧张素转换酶和胰岛素降解酶，以及通过小胶质细胞的吞噬作用。值得注意的是，MPO系统可以在体外激活某些蛋白酶，以及通过多模式分子成像 used to 识别在活体动物大脑中MPO抑制后MMP活性的降低。免疫组织化学分析已在AD患者大脑皮层内靠近老年斑的小胶质细胞中鉴定出MPO。然而，未发现–463G/A多态性与AD风险之间的关联。

MPO启动子中的–463G/A多态性是一种功能性变体，其中G等位基因与较高的MPO表达相关，而A等位基因导致表达减少。这种多态性已在各种神经炎症和神经退行性疾病中进行了研究。在MS中，两项独立的遗传关联研究报告了 divergent 发现。一项涉及122名MS患者和241名对照的研究发现，–463G/A多态性与MS易感性之间无显著关联， nor 与疾病病程或严重程度相关。

相反，另一项研究观察到在早发性MS女性中G等位基因的 overrepresentation， suggesting 可能的预后相关性。

MPO功能的双重性也在视网膜（CNS的外周延伸）中得到很好说明，其中视网膜色素上皮细胞可以内化MPO，这可以通过降解A2E（一种由脂质、金属和错误折叠蛋白组成的脂色素，在神经细胞中特别丰富并与各种神经退行性疾病相关）而具有细胞保护作用，但也具有细胞毒性，因为其积累诱导溶酶体应激和细胞死亡。这种平衡取决于MPO暴露：急性暴露促进其降解， whereas 溶酶体中的慢性积累加剧氧化损伤。

在MS的情况下，MPO已在病变内部和附近的小胶质细胞和巨噬细胞中被识别出，而在以实验性自身免疫性脑脊髓炎为代表的 established MS模型中，90%的MPO敲除小鼠 develop 该疾病， compared to 33%的野生型小鼠， suggesting MPO在疾病调节中的保护作用。

描绘了从稳态到副炎症和慢性神经炎症的 proposed 连续统， highlighting 小胶质细胞和MPO的阶段特异性作用。

鉴于这种双重作用，MPO的治疗性抑制已被探索，理由是过度或持续的活动促进氧化损伤和BBB功能障碍。

许多可逆和不可逆MPO抑制剂已被开发，但迄今为止，只有不可逆MPO抑制剂Verdiperstat（也称为AZD3241）已被推进作为减少神经炎症的有前途的方法，但临床结果不令人鼓舞。Verdiperstat已在神经炎症背景下进行了研究，并在多系统萎缩和PD的临床试验中进行了研究，其中每天600 mg Verdiperstat持续8周显著减少了受影响大脑区域的小胶质细胞激活，但未能预防神经元损失或改善运动或非运动评分。

Verdiperstat还导致小胶质细胞抑制，但未延迟进行性MS鼠类模型中的神经退行性变或生存。MPO抑制对MS患者的影响尚未探索。

结论

尽管MPO在神经炎症和神经退行性疾病中的作用仍然 only partially 理解，但有证据表明，MPO作为小胶质细胞的效应器酶，可能至少在疾病早期阶段发挥保护作用。在神经炎症期间，MPO驱动的氧化损伤可以促进神经元死亡并损害BBB完整性， thereby 永存慢性炎症的恶性循环。相反，在副炎症期间，MPO活动可能 contribute to 一种 heightened 氧化应激状态，虽然不明显破坏，但可以随时间 subtly 损害细胞功能， thereby priming CNS用于 subsequent 神经退行性过程。关于大脑和肠道屏障的最新见解扩展了我们对导致神经炎症机制的理解。BBB和血脑脊液屏障完整性的丧失，通常先于肠道屏障的损害，促进免疫细胞和炎症介质进入CNS以加强肠-脑轴。 within 这个框架，微生物群、小胶质细胞和BBB之间的双向通信至关重要。响应菌群失调和其他触发因素，小胶质细胞释放细胞因子、ROS和MMPs，加剧BBB通透性并启动自我维持的炎症循环。值得注意的是，菌群失调和肠道通透性增加促进慢性全身炎症，减少保护性微生物产物的全身水平，并增加暴露于有害产物，这 destabilizes 大脑屏障功能，放大小胶质细胞激活，并可能增强MPO驱动的氧化应激。

神经炎症、副炎症和小胶质细胞内MPO活动之间的相互作用是复杂的，有证据表明慢性副炎症状态可能 upon 额外损伤过渡为明显神经炎症。因此，需要进一步调查以描绘MPO的有益生理作用与其病理效应，特别是因为这些机制可能有助于神经炎症不同阶段之间的过渡。此外，根据当前关于小胶质细胞与肠道和大脑屏障之间相互作用的知识，可以想象，屏障可能代表治疗靶点。肠道微生物群，可以通过饮食、益生菌、益生元和合生元高度调节，代表一个有前途的治疗靶点。营养策略，如增加膳食纤维和支持保护性肠道微生物产物（如SCFAs、PSA、选定的色氨酸衍生吲哚）的生产，可以增强肠-脑屏障功能，帮助维持免疫稳态和预防慢性神经炎症。