《Endocrinología, Diabetes y Nutrición (English ed.)》：Trans-signaling through the agonistic sIL-6R and an imbalanced inflammatory response are associated with increased susceptibility to Graves’ disease
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本研究通过病例对照分析，评估血清IL-6、sIL-6R、sgp130和IL-10水平，探讨其与Graves病（GD）发病机制及诊断价值。结果显示GD患者IL-6、sIL-6R及IL-6/IL-10比值显著升高，sgp130/sIL-6R/IL-6比值降低，且后者ROC曲线诊断效能更优，提示IL-6转信号通路及炎症失衡在GD中起关键作用。
Zulvikar Syambani Ulhaq|Zulkarnain Zulkarnain|Lola Ayu Istifiani|Syafrizal Aji Pamungkas|Susiati|Djoko Wahono Soeatmadji|Aulanni’am Aulanni’am
印度尼西亚国家研究与创新机构临床前和临床医学研究中心，Cibinong 16911
摘要
背景
已知过量的炎症细胞因子会影响免疫反应和自身免疫。在本研究中，我们量化了白细胞介素（IL）-6、可溶性IL-6受体（sIL-6R）、糖蛋白130（sgp130）和IL-10的水平，以确定它们在格雷夫斯病（GD）发病机制中的作用，并评估了血清中的IL-6、sIL-6R、sgp130和IL-10作为GD诊断生物标志物的性能。
方法
共纳入20名GD患者和21名健康个体。使用ELISA方法测定选定的细胞因子在血清中的浓度。同时检测了促甲状腺激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）和TSH受体抗体（TSHR-Ab）。除了使用接收者操作曲线（ROC）分析评估细胞因子的诊断性能外，还进行了比较分析。皮尔逊相关系数用于评估两个定量变量之间的关系。
结果
与对照组相比，GD患者的IL-6、sIL-6R和IL-6/IL-10比值较高，而sgp130/sIL-6R/IL-6比值较低。ROC曲线分析显示，sgp130/sIL-6R/IL-6比值在GD诊断中的性能优于IL-6、sIL-6R和IL-6/IL-10比值。此外，血清中的IL-6、sIL-6和IL-10水平与甲状腺参数（包括TSHR抗体水平）相关。
结论
IL-6的信号转导和炎症反应失衡可能是GD发病机制中的重要因素。
引言
格雷夫斯病（GD）是一种器官特异性自身免疫疾病，由促甲状腺激素受体（TSHR）自身抗体的刺激引起，其特征是甲状腺功能亢进、甲状腺肿大和突眼症。1, 2 尽管该疾病的发病机制尚不清楚，但多种因素在GD的发病和进展中起着重要作用，包括炎症。3 细胞因子由免疫细胞和内分泌细胞分泌，负责各种免疫和炎症功能。4 研究证明细胞因子由甲状腺滤泡细胞产生和分泌，并参与GD发病机制中的免疫反应协调。4, 5, 6 尽管GD主要表现为Th2细胞因子谱型，甲状腺内的淋巴细胞分泌如白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-10和IL-13等细胞因子以支持抗体介导的免疫反应，但细胞因子在GD中的作用非常复杂。甲状腺细胞不仅具有产生细胞因子的能力，还能对其作出积极反应。这些反应包括调节多种标志物，如IL-1、IL-6、IL-8、转化生长因子（TGF）-β、IL-16、CXCL-10、CXCL-19等，在其激活时会被调节。7 此外，由于TSHR抗体（Ab）是通过免疫介导机制产生的，因此甲状腺细胞分泌的促炎细胞因子数量增加可能与TSHR-Ab的产生水平有关。
IL-6是一种具有促炎和抗炎特性的多效细胞因子。8, 9, 10, 11, 12, 13 经经典膜结合IL-6受体（IL-6R）的信号传导主要被认为是IL-6的再生功能。14 另一方面，通过可溶性IL-6R（sIL-6R）的信号转导是一种已知的促炎介质。9, 12 然而，在这两种情况下，IL-6的生物活性都是通过信号转导蛋白gp130受体（gp130）复合物来介导的，从而激活细胞内信号通路。14 总体而言，大约70%的IL-6会形成IL-6:sIL-6R复合物并直接与gp130结合，其余部分在血液中循环或与膜上的IL-6R结合。15 sIL-6R和可溶性gp130（sgp130）在人血清中持续存在，sgp130已被认为是IL-6信号转导的天然抑制剂。14
IL-6:sIL6R:sgp130复合物在多种自身免疫疾病（如类风湿性关节炎和克罗恩病）中的作用已被证实。16, 17 尽管研究表明IL-6的甲基化水平与GD的难治性相关，18 但关于GD中系统IL-6水平的报告存在矛盾。19, 20, 21, 22 此外，关于GD中sgp130水平的研究有限。此外，不平衡的免疫和炎症状态被认为是自身免疫的可能机制之一。多种IL（包括IL-10）似乎通过调节IL-6和TSHR抗体的产生参与GD的发病机制。23, 24 因此，本研究旨在调查GD患者血清中的IL-6、sIL-6R、sgp130和IL-10水平，以确定可能影响GD发展的风险因素。
患者
我们在印度尼西亚马朗的一家私立内分泌和代谢诊所进行了病例对照研究。GD的诊断基于临床症状、生化指标确认的甲状腺功能亢进以及额外的诊断信息，包括甲状腺肿大、眼科检查、甲状腺超声和TSHR抗体（表1）。本研究共招募了20名GD患者和20名健康对照组（HC）。该研究获得了当地伦理委员会的批准（参考编号221/EC/KEPK-S3/6/2017）
GD患者和健康对照组的特点
GD患者和健康对照组在年龄（p=0.675）、性别（p=0.155）、体重指数（BMI）（p=0.096）和腰围（WC）（p=0.058）方面没有显著差异（表1）。GD患者的Wayne评分显著较高（24.75±2.81 vs ?0.95±3.48，p<0.0001），FT3（251.7±85.55 vs 108.5±24.81 ng/dL，p<0.0001），FT4（4.57±3.32 vs 1.23 ng/dL，p<0.0001），以及TSH（0.02 vs 1.14 mIU/L，p<0.0001）浓度也高于对照组（表1）。
讨论
尽管GD的确切发病机制尚不清楚，但认为GD具有免疫遗传基础。在本研究中，我们发现IL-6信号转导显著增加——表现为IL-6/sIL-6R水平升高和sgp130/sIL-6R/IL-6比值降低——即炎症反应失衡（表现为IL-6/IL-10比值上调），这些是GD的易感因素。此外，IL-6、sIL-6和IL-10的相关性也非常明显
作者贡献声明
ZSU：概念构思、数据管理、正式分析、研究、初稿撰写、审稿和编辑。ZSU是本文的主要贡献者。
ZZ、LAI、SAP、S：数据管理和研究。
DWS：数据管理和监督。
AA：监督。
